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Rena
・2021/08/17 ・1214字 ・閱讀時間約 2 分鐘

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

放了一個test adunit

讓我們將這例子延伸開來。到目前為止,政府的目標一直是幫助受疫情影響的公民應付他們的日常開支。現在我們來思考一下自營業者的處境,他們實際上是最小的創業單位。他們的困難在於不僅要支付自己私人的日常開支,還附有其他財務義務,例如租金、已採購的商品、員工薪資、所得稅、預課的銷售稅(sale tax prepayment),以及社會安全提撥。

問題的嚴重程度可以根據所謂的「營業槓桿(operating leverage)」加以評估。營業槓桿效應描述的是取決於成本結構的銷售波動對於利潤的影響 。舉例而言,如果成本是 100% 可變的,那就不會有任何損失的風險。如果沒有銷售,就不會有成本。因此雖然沒有利潤,但也不會有損失。送報員就是一個例子,沒有報紙可送時,他就待在家裡。

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另一個極端的例子則是一家 100% 是固定成本的公司。即使沒有製造任何東西,這些成本照樣會產生。這種情況不應該存在,但一般來說,由於自動化以對機器和設備的投資,我們面對的是越來越多的公司越來越難改變短期成本的狀況。

下方的圖 4 說明了這個狀況:

這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 圖4-3.png

在圖 4 中,X 代表製造與銷售數額;E 代表銷售收入,也就是數量(X)乘以每件的售價;而 KF2 和 KF1 則代表不同的成本曲線。KF2 由較高的固定成本開始,然後有較低的變動成本,而 KF1 則有較低的固定成本,因此變動成本較高。虧損區從成本線與銷售線交叉區域的左邊開始,而獲利區則從右邊開始。

我們可以清楚看到,在 KF2 的情形中,虧損很快就變得明顯高於 KF1,在 KF1 的企業家仍可做出調整。營業槓桿效應測量的是相對毛利率變化與相對銷售額變化的比率。因此,在這個例子,KF2 有較高的營業槓桿,所以風險更大。

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同樣清楚的是,銷售下滑程度越大,虧損就越大。無論營業槓桿有多高,銷售嚴重下滑時都無可避免會產生虧損,正如在新冠病毒危機中所發生的情形,只有 100% 變動成本的極少數情況才會例外。

除了營業槓桿,還有我們之前已經看到的財務槓桿。除了公司的營業成本外,還有財務義務:利息和還款義務。這很重要,因為只有極少數企業可以在沒有外部資金來源的情況下運作。德國企業的股權持份(equity share)為 31%(2018 年),員工數最多 10 人的小型企業則僅有約 22% 的股權1。對許多小型企業來說,股權比率可能更低得多。

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DNA怎麼塞進細胞核?微積分研究啟發化療藥物的新篇章──《無限的力量》
PanSci
・2020/11/29 ・3203字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

微積分傳統上都是被應用於「硬」科學上,諸如:物理、天文、以及化學等。但在最近的幾十年裡,它的觸角已經伸入醫學與生物學的領域中,如:流行病學(epidemiology)、族群生物學(population biology)、神經科學(neuroscience)以及醫學影像技術。在之前介紹過的故事裡,我們已經看過好幾個生物數學的應用實例了,從利用微積分預測面部手術的效果,到模擬 HIV 和免疫系統間的戰鬥都有。但以上所有例子都和某種變化有關,而這也是現代微積分最大宗的運用所在。與此相反,我們接下來要講的案例則源自於古老的彎曲之謎,只是被 DNA 的三維結構問題賦予了新的生命。

DNA 的三維結構也是近幾年微積分的應用之一。圖/pixabay

這個案例和 DNA(一種非常長的分子,其上包含了構成一個人所需的所有遺傳訊息)如何被包裝收納於細胞中有關。在你身上將近幾十兆個細胞內都存在著一條長度大約兩公尺的 DNA。若你將這些 DNA 全部頭尾相接,則其總長度足夠在地球和太陽之間往返好幾回。到此,有些人可能認為這沒什麼了不起的,不過是因為我們身上的細胞數量太多了而已。那就再來看另一組更有意義的比較吧:讓我們考慮一個細胞核(nucleus;裝載 DNA 的容器)有多大。

一般來說,一個細胞核的直徑約莫為五百萬分之一公尺;也就是說,它比儲存在其中的 DNA 分子小了四十萬倍。以巨觀的東西來比喻,那就相當於將一條二十英里長的繩子塞到一顆網球的內部一樣。

除此之外,DNA 可不能被隨便亂塞到細胞核中。它不可以纏在一起,因為 DNA 必須被酵素讀取才能轉譯成維持細胞活動所需的蛋白質。與此同時,有規律的包裝也才能保證細胞在分裂時,DNA 能夠被順利地複製。

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演化對於這個問題的答案是使用類似於線軸的結構,這和我們收藏長線段的方式很像。在細胞內,DNA 會被纏繞在一種由組織蛋白(histones)構成的分子線軸上。為了再進一步讓結構更緊密,這些分子線軸彼此之間也會相連,就像項鍊上的串珠一樣。然後,這條如項鍊一般的構造還會捲成一根類似於繩子的纖維,而這些纖維則再捲成被稱為染色體的結構。這種三重捲曲的收納方式能將 DNA 變得很小,小到足以被塞到細胞核中的某個角落裡頭。

DNA會重複纏繞在組質蛋白上,最後縮小成染色體。圖/Wikipedia

然而,線軸結構其實並不是大自然對此一問題最初的解決方法。地球上最早的生命體是一群沒有細胞核和染色體的單細胞生物。正如今天的細菌和病毒一樣,它們也沒有之前提到過的線軸,其遺傳物質的壓縮是透過一個和幾何與彈性有關的機制來完成的。

菸草鑲嵌病毒(TMV)的RNA是以彈簧(線圈)的形式存在。圖/Wikipedia

請想像一下,你將一條橡皮筋握於兩手手指之間並拉緊,接著從某一端開始扭轉它。一開始,橡皮筋每轉一圈就會產生一個交叉;這些交叉的數量會不斷累積,但橡皮筋本身還是保持一直線的,直到整個系統承受的扭力超過了一個閾值為止。一旦超過了閾值,該橡皮筋便會開始產生一些三維的扭結。它會自我收縮扭曲,就像在痛苦中掙扎一樣,由此產生的扭轉可以使橡皮筋最後縮成一顆緊密的球。而早期生命體的 DNA 便是以類似這樣的方式收納的。

以上現象被稱為超螺旋(supercoiling),它在環狀的 DNA 上很常發生。雖然我們平常都把 DNA 想成是一條筆直、具有兩個端點的螺旋結構,但在某些場合中它的兩端也會互相連接起來形成一個圓。當這種情形發生時,整條 DNA 的狀況就會像是你將皮帶從腰上解下來,扭個幾圈,然後再扣回去一樣。注意!一旦皮帶被重新繫回腰上,那麼它扭轉的圈數也就固定無法改變。在這種狀態下如果你還想在皮帶某處多扭一圈,那麼另一處就勢必會產生一個相反方向的扭動來抵消這個新的改變,就好像有某種守恆定律在運作一樣。另外,當你把一條花園水管一圈疊一圈地盤繞在地上時,相同的事情也會發生:在把水管拉直的同時,它會在你的手中扭動。在上述現象中,螺旋化成了扭轉。而事實上,這種扭轉也有可能反過來化成螺旋,如同橡皮筋隨著被扭曲而不斷盤繞一樣。原始生物的 DNA 也利用了這種盤繞。在它們的體內有某種酵素可以切斷 DNA 分子,將其扭個幾圈,然後再把分子重新接上。隨後,當 DNA 試圖釋放身上的扭轉以降低自身的能量時,之前提過的守恆定律便會讓它產生超螺旋,並進而縮得更加緊密。最後,這些生物的 DNA 分子將不再是一個平面物體,而是纏繞成了一個三維的構造。

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環狀 DNA 的超螺旋結構。圖/Wikipedia

1970 年代初的時候,一位名為布羅克‧富勒(Brock Fuller)的美國數學家給出了第一個 DNA 三維扭曲的數學描述。他發明了一種命名為 DNA 纏繞數(writhing number)的指數。不僅如此,他還利用積分與導數推導出計算公式,同時證明了在纏繞數中存在著和扭轉與螺旋有關的守恆定律。自那以後,對於 DNA 分子的幾何與拓撲學研究開始興起。一些數學家使用了紐結理論(knot theory)與纏結微積分(tangle calculus)去解釋特定酵素切斷 DNA、或使其扭轉、又或者在其上製造紐結後再重新將其黏合起來的機制。由於這些酵素會改變 DNA 的拓撲構造,因此它們又被稱為拓撲異構酶(topoisomerases)。此類酵素可以將 DNA 的雙股切斷並再次接起,因此對於細胞的分裂和生長是很重要的。

與此同時,它們也被證實是癌症化療藥物的有效作用目標。雖然這背後的藥理機制還不是很明確,但根據猜想,這些被稱為拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)的藥物,能藉由使拓撲異構酶失去活性來選擇性毀損癌細胞的 DNA,並進一步促使這些細胞自殺。這對於病患來說是一大福音,但對於腫瘤細胞來說則是一大噩耗。

拓撲異構酶抑制劑作用示意圖。圖/Wikipedia

在微積分對 DNA 超螺旋的應用中,DNA 分子的雙螺旋結構被假設成了一條連續的曲線。因為正如之前一樣,微積分還是比較擅長處理連續物體的。但在現實中,DNA 並非真的連續,而是一群離散原子的集合。只是在一定的程度上它可以被近似地當作一條連續曲線,如同一條理想的橡皮筋那樣。這麼做的好處是:如此一來,彈性理論(elasticity theory)和微分幾何(differential geometry)這兩門微積分分支就能被應用於 DNA 之上,進而計算出該分子如何因為蛋白質的外力、環境的影響、和與自己的互動而改變形狀。

從更宏觀的角度來說,在此問題上微積分採取了它慣用的作法,即透過將不連續的物體假定為連續來揭露它們的行為。這樣的模擬雖然只是趨近,但它很有用。或者說,它是我們唯一的選擇。因為要是沒有了這個連續性的假設,那無限原理就毫無用武之地,而一旦無限原理失效,微積分、微分幾何和彈性理論也就不復存在了。

預期未來我們將會看到微積分和以連續為前提的數學,被應用在更多離散的生物學實體上:基因、細胞、蛋白質、以及生命舞台上的其它成員。藉由這種連續性的假設,我們能獲得太多資訊了。因此,直到我們發展出一套對離散系統也同樣有效的微積分以前,無限原理仍會是我們以數學模擬生命現象時的指導原則。

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──本文摘自《無限的力量》,旗標出版,2020 年 09 月 09 日

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COVID-19篩檢:陽性、陰性,還有CT值高低
寒波
・2020/11/28 ・2169字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

編按:循環閾值(threshold cycle, 簡稱 CT值),在疫情期間時常出現。這個數值到底有什麼意義呢?除了篩檢陽性、陰性之外,CT值還有什麼意義呢?

COVID-19(也稱為:武漢肺炎、新冠肺炎等)廣傳全球之下,qRT-PCR (即時定量聚合酶連鎖反應,quantitative real-time PCR)是最主要的檢驗方式。檢驗結果乍看不是陽性,就是陰性。

但是有些專家認為不只有陰性陽性這麼單純,還要考慮複製的次數,通常複製愈多次,表示患者體內的病毒含量愈低

CT值:從病毒複製次數,判斷病毒含量高低

一般 PCR 的原理是,靠著探針偵測設定的遺傳目標序列,接著經歷升溫、降溫的循環,將目標不斷複製放大,直到能夠判斷訊號。判斷陽性的標準,英文稱作「cycle threshold (CT) value」,本文之後都寫作「CT值」,例如,若循環 35 次後能識別目標存在,CT值便是 35。

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通常樣本內的病毒含量愈高,複製愈少次,便足以判斷陽性。舉例來說,原始量多只需 20 次,便能放大到超過足夠的量;原始量低需要到 35 次,才能放大到有存在感。

或是可以想像成自己的存款,要翻倍幾次才會超過 1 億元;存款愈多的話,需要翻倍愈少次。

是否陽性並非絕對的二分法,還有人為評估空間

CT值多少算是陽性,是人為決定的,例如設定在 35,循環到第 38 次才有訊號,便視為陰性。CT 值設定的高,漏網之魚能減少,但是偽陽性也會增加;反過來,CT值設定低能減少偽陽性,不過偽陰性就會變多。

CT值為人們所訂定,因此確診不只有非黑即白的「陽性」與「陰性」。圖/Pxhere

COVID-19 的病原體「SARS二世冠狀病毒(SARS-CoV-2)」儘管算是全新的傳染病,半年多下來 PCR 檢驗也已經發展成熟。美國、日本等許多國家,通常將 CT 值標準設定在 40,也就是循環 40 次以後能偵測到訊號,便視為陽性;此一標準比較寬鬆,病毒量極低仍會被辨識為陽性,甚至根本沒有病毒的檢測者,被誤判偽陽性的機率也會比較高

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哈佛大學的 Michael Mina 大力主張改變 CT 值的標準,他之前大聲疾呼目前的標準 40 過高。因為超過相當數值才會是陽性的話,表示檢測者取樣時的病毒量極低,即使不是偽陽性,感染者也很可能已經失去傳染能力,這種「陽性」不會傳染,沒有防疫的意義,也不再需要隔離。

沒有絕對精準的檢驗方式

有些新聞會寫 PCR 檢驗近乎 100% 正確,不過實際上並非如此。現實世界中的檢驗,即使取樣的樣本都一樣,不同機器、檢驗條件也可能導致落差,得到的 CT值不會固定不變。

完全準確的檢驗方式並不存在!圖/Hackney Citizen

Michael Mina 等專家重視的證據是,感染 SARS二世冠狀病毒以後,感染者體內病毒量會有高低起伏;前幾天病毒量高,CT值未滿 30,時常不到 20 就能判斷是陽性,此時傳染能力最高。而 PCR 不只能偵測活病毒,病毒死掉後被排出人體的遺傳片段,PCR 也能抓到,可是活跳跳的病毒才會傳染。

一項研究調查 3790 位感染者的樣本,發現 CT值如果在 25 以下,有 70% 能在體外養出病毒,意謂很可能有傳染能力;CT值 30 則劇烈降低到 20%;CT值超過 35 的樣本,只剩 3% 還有活病毒。由此推論 CT值超過 35 的感染者,不是說完全不可能散播活病毒,但是仍能傳染的機率應該非常低。

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台灣作法:CT值35配合多次檢驗

台灣的標準就是設在 35,假如檢驗結果落在 36 到 40,與外國的認定便會產生落差。由已知情報和實際運作看來,台灣將 CT值設為 35,但是不只檢驗一次,有其一整套防疫上的考量,效果至今也十分良好。

CT值也能提供其他方面的指引。例如抓到許多陽性,多數人卻是高 CT值,可以推論疫情應該正在減退;如果不少陽性樣本是低 CT值,疫情更可能正在擴大。

患者病毒量,或許和症狀輕重有關。多項研究發現 CT值低的感染者,症狀嚴重的機率較高,因此建議 CT值可以作為一種評估指標,低 CT值的感染者需要更多注意。

然而,UCSF 的 Monica Gandhi 指出,高達 40% 沒有症狀的感染者,體內病毒量和症狀嚴重的人一樣高。CT值可作為一項參考指標,不過也只是一項參考指標。

本文轉載自新公民議會《檢驗不只陽性或陰性—還有病毒量高低

延伸閱讀

  1. 武漢肺炎多人一測,集體檢驗提升效率
  2. WARS無症狀感染者,會傳染,隔離14天可以拖到傳染高峰過去

參考資料

1. Your Coronavirus Test Is Positive. Maybe It Shouldn’t Be. (連結

2. One number could help reveal how infectious a COVID-19 patient is. Should test results include it?(連結

3. Correlation between 3790 qPCR positives samples and positive cell cultures including 1941 SARS-CoV-2 isolates(連結

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波
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感染的人多了,自然就會有群體免疫嗎?
寒波
・2020/11/24 ・2407字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 600 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

若群體中有許多人感染過特定疾病,該疾病的傳播有可能下降。圖/Pxhere

什麼是群體免疫?

COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)肆虐之下,群體免疫(herd immunity)是很常聽到,也常常被誤解的概念。

它直接的意思是,族群中有相當比例的人數對傳染病免疫,不會成為傳染源,即使有新的感染者,也會由於無法繼續傳播而中斷,令疫情不會擴大。

達到群體免疫之下,仍然有人會感染,只是因為許多人具備免疫力,所以不會廣傳,潛在的傷害有限。有些學者認為,群體免疫並非適當的名詞,因為它其實沒有讓人「免疫」,實際上是讓被感染的機率降低,稱作群體保護(herd protection)更加合適。

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群體免疫是透過大部分人接種疫苗降低傳染機會。 圖片來源:Avian Flu Diary
群體免疫通常是透過大部分人接種疫苗,降低傳染機會。 圖/Avian Flu Diary

群體免疫一般是擺在疫苗的脈絡思考,也就是說:多少比例的人接種疫苗,獲得免疫力之後,足以阻止疫情廣傳?

群體免疫門檻的估計取決於基本傳染數(R0),也就是「一般狀況下,一位感染者平均會傳染給幾個人」。它的公式為「1 – 1/R0」,例如 R0 為 3,門檻為 1 – 1/3,等於 67%。這就是常常聽到有 67% 的人免疫,武漢肺炎才會達到群體免疫的理論基礎。

假如 R0 比較低,門檻也會比較低,例如 R0 為 2.5,門檻值為 60%;R0 為 2,門檻 50%。如果像麻疹般 R0 高達 12 到 18,門檻也將達到 90% 左右。

每個人狀況不同,群體內異質性的影響

然而,感染或注射過疫苗不等於免疫,未必每個人的免疫力都能長期維持。假如有些人一段時間後失去免疫力,就要從免疫比例中扣掉,那麼一開始的門檻便需要更高。

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簡單公式下,假設每個人接觸病原體、被感染、傳染給別人等條件,機率都一樣,很明顯不符合實際狀況。一項研究考慮族群內的異質性,重新估計群體免疫需要的門檻值。

這項研究將所有人按照年齡分為 6 組。依照活躍程度分為 3 種,50% 的人活動程度定義為正常,其餘 50%,各 25% 分別為高度、低度活動者,高度活動者接觸他人的機率較高,反之亦然。

假設武漢肺炎的 R0 為 2.5、潛伏期 3 天、傳染期 4 天(應該是低估),估計若有 43% 人口具備免疫力,便足以達到群體免疫的門檻。R0 若是 3,門檻則為 49.1%。

這項研究值得參考,它表示達到群體免疫的門檻,可能不如之前想像的那麼高。不過一如所有數學計算,都建立在簡化變數與許多假設條件之下,不能直接應用於現實世界

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但是理論不一定等於現實情況

即使存在群體免疫,也無法徹底避免有人感染,甚至有實例指出,即使達到群體免疫的門檻,疫情仍然可能爆發。例如近來一些國家,某些疾病的疫苗接種率降低後便出現疫情。這些地區理論上具有免疫力的人口比例都超過門檻,病原體卻仍然能夠傳播。

群體免疫門檻也不是固定的數字,實際上會因時因地因人而異。假如族群中愈多人實施口罩、清潔、保持社交距離、減少人際交流等防疫措施,那麼這些人被感染及傳染給他人的機率降低,具有免疫力的人數不用那麼多,群體保護也能達到一樣的效果。

人為的防疫措施,諸如戴口罩和維持社交距離,也會讓群體保護所需門檻下降。圖/Pixabay

某些特定場所,43%,甚至 60% 的人感染過,仍無法自然阻止病毒傳播。例如加州的 San Quentin 州立監獄 60% 人員染疫。群體免疫的標準概念是,不需要人為介入,傳染自己就會停止;然而假如缺乏人為強制介入,傳播無疑將持續下去。加州監獄的情境下,儘管已經有相當高比例的人感染,群體免疫卻沒有發揮作用。

監獄或船艦等特定時空,人與人接觸的機率更高,和一般狀況不同。最近卻有些案例指出,群體免疫在一般地方也未必能起到預期的作用。

巴西的瑪瑙斯(Manaus)有近 200 萬人口,估計 44 到 66% 人口已經感染過武漢肺炎。8 月時瑪瑙斯的疫情舒緩,似乎是群體免疫產生效果,最近確診數卻又明顯增加。確實有許多市民疏於防疫,但是感染者的抗體是否有效,能維持多久,是更大的疑問。

巴西城市瑪瑙斯的位置。
圖/Wikipedia

大多數人感染後,應該順利發展出免疫力,不過仍不清楚能維持多久;幾個月過去,世界各地陸續傳出有人再度感染的消息,表示至少某些人即使感染過,也無法長保免疫力。

總之,想要建立群體免疫,大規模使用疫苗是最妥當的策略。靠著天然傳播達到群體免疫,過去沒有成功案例,對於武漢肺炎暫時也不要抱什麼希望。

本文轉載自新公民議會《群體免疫的數學,與現實世界的應用

延伸閱讀

1. 抗體檢驗:偽陽性、群體免疫、不同對象的意義

2. 冰島的WARS抗體檢驗

3. COVID-19 殺死的人比帳面數字更多,但是究竟多少?

參考資料

1. A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2(連結

2. The false promise of herd immunity for COVID-19(連結

3. In Brazil’s Amazon a COVID-19 resurgence dashes herd immunity hopes(連結

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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