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DNA怎麼塞進細胞核?微積分研究啟發化療藥物的新篇章──《無限的力量》

PanSci
・2020/11/29 ・3203字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

微積分傳統上都是被應用於「硬」科學上,諸如:物理、天文、以及化學等。但在最近的幾十年裡,它的觸角已經伸入醫學與生物學的領域中,如:流行病學(epidemiology)、族群生物學(population biology)、神經科學(neuroscience)以及醫學影像技術。在之前介紹過的故事裡,我們已經看過好幾個生物數學的應用實例了,從利用微積分預測面部手術的效果,到模擬 HIV 和免疫系統間的戰鬥都有。但以上所有例子都和某種變化有關,而這也是現代微積分最大宗的運用所在。與此相反,我們接下來要講的案例則源自於古老的彎曲之謎,只是被 DNA 的三維結構問題賦予了新的生命。

DNA 的三維結構也是近幾年微積分的應用之一。圖/pixabay

這個案例和 DNA(一種非常長的分子,其上包含了構成一個人所需的所有遺傳訊息)如何被包裝收納於細胞中有關。在你身上將近幾十兆個細胞內都存在著一條長度大約兩公尺的 DNA。若你將這些 DNA 全部頭尾相接,則其總長度足夠在地球和太陽之間往返好幾回。到此,有些人可能認為這沒什麼了不起的,不過是因為我們身上的細胞數量太多了而已。那就再來看另一組更有意義的比較吧:讓我們考慮一個細胞核(nucleus;裝載 DNA 的容器)有多大。

一般來說,一個細胞核的直徑約莫為五百萬分之一公尺;也就是說,它比儲存在其中的 DNA 分子小了四十萬倍。以巨觀的東西來比喻,那就相當於將一條二十英里長的繩子塞到一顆網球的內部一樣。

除此之外,DNA 可不能被隨便亂塞到細胞核中。它不可以纏在一起,因為 DNA 必須被酵素讀取才能轉譯成維持細胞活動所需的蛋白質。與此同時,有規律的包裝也才能保證細胞在分裂時,DNA 能夠被順利地複製。

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演化對於這個問題的答案是使用類似於線軸的結構,這和我們收藏長線段的方式很像。在細胞內,DNA 會被纏繞在一種由組織蛋白(histones)構成的分子線軸上。為了再進一步讓結構更緊密,這些分子線軸彼此之間也會相連,就像項鍊上的串珠一樣。然後,這條如項鍊一般的構造還會捲成一根類似於繩子的纖維,而這些纖維則再捲成被稱為染色體的結構。這種三重捲曲的收納方式能將 DNA 變得很小,小到足以被塞到細胞核中的某個角落裡頭。

DNA會重複纏繞在組質蛋白上,最後縮小成染色體。圖/Wikipedia

然而,線軸結構其實並不是大自然對此一問題最初的解決方法。地球上最早的生命體是一群沒有細胞核和染色體的單細胞生物。正如今天的細菌和病毒一樣,它們也沒有之前提到過的線軸,其遺傳物質的壓縮是透過一個和幾何與彈性有關的機制來完成的。

菸草鑲嵌病毒(TMV)的RNA是以彈簧(線圈)的形式存在。圖/Wikipedia

請想像一下,你將一條橡皮筋握於兩手手指之間並拉緊,接著從某一端開始扭轉它。一開始,橡皮筋每轉一圈就會產生一個交叉;這些交叉的數量會不斷累積,但橡皮筋本身還是保持一直線的,直到整個系統承受的扭力超過了一個閾值為止。一旦超過了閾值,該橡皮筋便會開始產生一些三維的扭結。它會自我收縮扭曲,就像在痛苦中掙扎一樣,由此產生的扭轉可以使橡皮筋最後縮成一顆緊密的球。而早期生命體的 DNA 便是以類似這樣的方式收納的。

以上現象被稱為超螺旋(supercoiling),它在環狀的 DNA 上很常發生。雖然我們平常都把 DNA 想成是一條筆直、具有兩個端點的螺旋結構,但在某些場合中它的兩端也會互相連接起來形成一個圓。當這種情形發生時,整條 DNA 的狀況就會像是你將皮帶從腰上解下來,扭個幾圈,然後再扣回去一樣。注意!一旦皮帶被重新繫回腰上,那麼它扭轉的圈數也就固定無法改變。在這種狀態下如果你還想在皮帶某處多扭一圈,那麼另一處就勢必會產生一個相反方向的扭動來抵消這個新的改變,就好像有某種守恆定律在運作一樣。另外,當你把一條花園水管一圈疊一圈地盤繞在地上時,相同的事情也會發生:在把水管拉直的同時,它會在你的手中扭動。在上述現象中,螺旋化成了扭轉。而事實上,這種扭轉也有可能反過來化成螺旋,如同橡皮筋隨著被扭曲而不斷盤繞一樣。原始生物的 DNA 也利用了這種盤繞。在它們的體內有某種酵素可以切斷 DNA 分子,將其扭個幾圈,然後再把分子重新接上。隨後,當 DNA 試圖釋放身上的扭轉以降低自身的能量時,之前提過的守恆定律便會讓它產生超螺旋,並進而縮得更加緊密。最後,這些生物的 DNA 分子將不再是一個平面物體,而是纏繞成了一個三維的構造。

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環狀 DNA 的超螺旋結構。圖/Wikipedia

1970 年代初的時候,一位名為布羅克‧富勒(Brock Fuller)的美國數學家給出了第一個 DNA 三維扭曲的數學描述。他發明了一種命名為 DNA 纏繞數(writhing number)的指數。不僅如此,他還利用積分與導數推導出計算公式,同時證明了在纏繞數中存在著和扭轉與螺旋有關的守恆定律。自那以後,對於 DNA 分子的幾何與拓撲學研究開始興起。一些數學家使用了紐結理論(knot theory)與纏結微積分(tangle calculus)去解釋特定酵素切斷 DNA、或使其扭轉、又或者在其上製造紐結後再重新將其黏合起來的機制。由於這些酵素會改變 DNA 的拓撲構造,因此它們又被稱為拓撲異構酶(topoisomerases)。此類酵素可以將 DNA 的雙股切斷並再次接起,因此對於細胞的分裂和生長是很重要的。

與此同時,它們也被證實是癌症化療藥物的有效作用目標。雖然這背後的藥理機制還不是很明確,但根據猜想,這些被稱為拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitors)的藥物,能藉由使拓撲異構酶失去活性來選擇性毀損癌細胞的 DNA,並進一步促使這些細胞自殺。這對於病患來說是一大福音,但對於腫瘤細胞來說則是一大噩耗。

拓撲異構酶抑制劑作用示意圖。圖/Wikipedia

在微積分對 DNA 超螺旋的應用中,DNA 分子的雙螺旋結構被假設成了一條連續的曲線。因為正如之前一樣,微積分還是比較擅長處理連續物體的。但在現實中,DNA 並非真的連續,而是一群離散原子的集合。只是在一定的程度上它可以被近似地當作一條連續曲線,如同一條理想的橡皮筋那樣。這麼做的好處是:如此一來,彈性理論(elasticity theory)和微分幾何(differential geometry)這兩門微積分分支就能被應用於 DNA 之上,進而計算出該分子如何因為蛋白質的外力、環境的影響、和與自己的互動而改變形狀。

從更宏觀的角度來說,在此問題上微積分採取了它慣用的作法,即透過將不連續的物體假定為連續來揭露它們的行為。這樣的模擬雖然只是趨近,但它很有用。或者說,它是我們唯一的選擇。因為要是沒有了這個連續性的假設,那無限原理就毫無用武之地,而一旦無限原理失效,微積分、微分幾何和彈性理論也就不復存在了。

預期未來我們將會看到微積分和以連續為前提的數學,被應用在更多離散的生物學實體上:基因、細胞、蛋白質、以及生命舞台上的其它成員。藉由這種連續性的假設,我們能獲得太多資訊了。因此,直到我們發展出一套對離散系統也同樣有效的微積分以前,無限原理仍會是我們以數學模擬生命現象時的指導原則。

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──本文摘自《無限的力量》,旗標出版,2020 年 09 月 09 日

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・2021/08/17 ・1214字 ・閱讀時間約 2 分鐘

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

放了一個test adunit

讓我們將這例子延伸開來。到目前為止,政府的目標一直是幫助受疫情影響的公民應付他們的日常開支。現在我們來思考一下自營業者的處境,他們實際上是最小的創業單位。他們的困難在於不僅要支付自己私人的日常開支,還附有其他財務義務,例如租金、已採購的商品、員工薪資、所得稅、預課的銷售稅(sale tax prepayment),以及社會安全提撥。

問題的嚴重程度可以根據所謂的「營業槓桿(operating leverage)」加以評估。營業槓桿效應描述的是取決於成本結構的銷售波動對於利潤的影響 。舉例而言,如果成本是 100% 可變的,那就不會有任何損失的風險。如果沒有銷售,就不會有成本。因此雖然沒有利潤,但也不會有損失。送報員就是一個例子,沒有報紙可送時,他就待在家裡。

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另一個極端的例子則是一家 100% 是固定成本的公司。即使沒有製造任何東西,這些成本照樣會產生。這種情況不應該存在,但一般來說,由於自動化以對機器和設備的投資,我們面對的是越來越多的公司越來越難改變短期成本的狀況。

下方的圖 4 說明了這個狀況:

這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 圖4-3.png

在圖 4 中,X 代表製造與銷售數額;E 代表銷售收入,也就是數量(X)乘以每件的售價;而 KF2 和 KF1 則代表不同的成本曲線。KF2 由較高的固定成本開始,然後有較低的變動成本,而 KF1 則有較低的固定成本,因此變動成本較高。虧損區從成本線與銷售線交叉區域的左邊開始,而獲利區則從右邊開始。

我們可以清楚看到,在 KF2 的情形中,虧損很快就變得明顯高於 KF1,在 KF1 的企業家仍可做出調整。營業槓桿效應測量的是相對毛利率變化與相對銷售額變化的比率。因此,在這個例子,KF2 有較高的營業槓桿,所以風險更大。

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同樣清楚的是,銷售下滑程度越大,虧損就越大。無論營業槓桿有多高,銷售嚴重下滑時都無可避免會產生虧損,正如在新冠病毒危機中所發生的情形,只有 100% 變動成本的極少數情況才會例外。

除了營業槓桿,還有我們之前已經看到的財務槓桿。除了公司的營業成本外,還有財務義務:利息和還款義務。這很重要,因為只有極少數企業可以在沒有外部資金來源的情況下運作。德國企業的股權持份(equity share)為 31%(2018 年),員工數最多 10 人的小型企業則僅有約 22% 的股權1。對許多小型企業來說,股權比率可能更低得多。

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數量少卻打不倒,癌症治療的大BOSS:癌幹細胞
活躍星系核
・2020/11/01 ・2974字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

  • 文/ Chit Ying Lau

癌症成為國人十大死因的今日,大家都有個印象,癌細胞最棘手的部分,就是像小強一樣難以全數殺光。即使病人表面康復,它們也有機會在若干年後死灰復燃,甚至出現更強的抗藥性,令人聞風喪膽。

近年來的研究發現,同樣是癌細胞,其實還是有分別。在癌細胞種群中,潛伏了「頭目」癌幹細胞(cancer stem cell, CSC)1 。跟普通的癌細胞不一樣,頑強的癌幹細胞擁有非常強大的 DNA 修復能力,不但可以逃過傳統治療,更能不斷補充癌細胞。

換句話說:沒有針對癌幹細胞的癌症治療,都是治標不治本的。

針對癌幹細胞的治療可減少癌症復發的機會。圖/ Peter Znamenskiy, Wikimedia Commons

什麼?癌細胞也有「幹細胞」?

近年的研究都逐漸趨向支持癌幹細胞的存在,顛覆了大眾長久以來對癌症的認知。

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作為癌細胞的「首領」,癌幹細胞當然有過人之處啦!它們有更開放的染色質,給「急救員」足夠的空間進行 DNA 修復工程,保持遺傳物質完整,增加細胞存活率,更像一般幹細胞一樣擁有自我更新(self-renewal)註1 和分化(differentiation)註2 的能力,有效維持癌細胞種群。

癌幹細胞與其他幹細胞一樣,擁有自我更新和分化成一般癌細胞的能力。圖/ Chit Ying Lau

補習班學生具多方面的學習潛能,將來可發展成不同職業專才;同樣地,根據多倫多大學 Kreso 和 Dick 在 2014 年發表的癌幹細胞分化模型 2,癌幹細胞在癌症初期可塑性高,容易分化成更「專精」的癌細胞。癌幹細胞會分化為單純的癌細胞,但也有少數的會因基因突變而發展出更龐大的自我更新潛力,確保癌幹細胞不會滅絕,同時保持分化成癌細胞的能力。

而在某些情況下,隨著時間推移,這些具更強自我更新能力的癌幹細胞會佔種群的大多數,使癌症治療更費勁。

癌細胞種群演化模型之一2。隨時間推移,具更強自我更新能力的癌幹細胞會越來越多。圖/Chit Ying Lau

同場加映:DNA 修復與癌細胞

我們在生活上受打擊時要學會排解情緒,那你知道細胞在面對壓力時又會採取甚麼策略嗎?當遭遇壓力、遺傳物質 DNA 受損時,我們的細胞就會作出 DNA 損傷反應(DNA damage response, DDR),召集一組「急救員」蛋白把 DNA 修復,確保細胞可以好好的活下來。如果負責製成這些蛋白的基因突變,出錯的 DNA 就無法修復,甚至不斷累積變異,最後變成可怕的癌細胞

化療和放射線治療為什麼都失效?癌幹細胞的DNA修復能力

研究顯示,擁有較多癌幹細胞的胰腺癌病人普遍有更壞的病情發展3,可見傳統療法對癌幹細胞的作用不大。

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究竟為什麼無情的化療和放射線治療(俗稱電療)均難以消除它們呢?

除了更有效地把藥物排除外,癌幹細胞還可依賴以下兩個機制提升 DNA 修復能力,抵抗治療:

  • 處於休眠(quiescent, G0)狀態
  • 生產更多具活性的「急救員」蛋白

在 DNA 雙鏈斷裂時,細胞主要利用同源性重組(homologous recombination)或非同源性末端接合(non-homologous end joining, NHEJ)兩種修復方法。

同源性重組修復必須依賴 DNA 拷貝作為藍本,重新製造新的DNA取代壞掉的部份。因為是照著模板做的,這種修復方式能確保不破壞 DNA 序列的完整性,卻只能在已經複製了 DNA、準備分裂的細胞中使用。

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另一方面,非同源性末端接合的修復方法不依賴模板,只需要直接把壞的地方取掉,再接合前端和後端就可以了。這種修復方法雖然簡單,卻會破壞序列的完整性。如果 DNA 受的破壞太大,超越了可修復的範圍,細胞就只能仙遊去了~

癌幹細胞的細胞週期和 DNA 修復。圖/Chit Ying Lau

為了延長壽命,有些癌幹細胞長期處於休眠、不分裂的狀態,有更多時間進行 DNA 修復。由於化療大多針對快速分裂的活躍細胞,這些癌幹細胞便可逃過一劫

而電療的高能量輻射會產生的氧物質,加上細胞本身累積的有毒代謝物,足以有效殺死普通癌細胞。然而,休眠中的癌幹細胞新陳代謝慢,本來積累的代謝物就較少,因此更能抵抗電療的攻擊 4

即使癌幹細胞對外在壓力有很高的抗性,它們在休眠狀態下無法複製 DNA,只能運用容易出錯的非同源性末端接合修復損傷,有可能引發有利於細胞存活的變異,反而增加癌細胞種群的整體適應力。

那如果癌幹細胞處於準備分裂的狀態,是不是就能跟普通癌細胞一樣被化療藥物殺光光呢?其實也不一定。

比起普通癌細胞,癌幹細胞生產更多「急救員」蛋白,採取更嚴謹的細胞週期檢查點,監控 DNA 損傷。一經發現,ATM-Chk2 和 ATR-Chk1 通路就會被激活,讓細胞運用同源性重組作出快捷而精準的 DNA 損傷反應,逃過死亡的命運 5

更糟的是,化療有機會誘發普通癌細胞變回癌幹細胞的狀態,形成令頑症更「頑」的惡性循環。

電療跟化療都無效,對付癌幹細胞該怎麼做?

要徹底把癌細胞連根拔起,現時的治療方向是使用 DNA 修復抑制劑

之前的研究中,研究人員把 Chk1 抑制劑用於腦癌幹細胞後,能有效破壞敵軍領袖的 DNA 急救站,使腫瘤更容易被電離輻射破壞,或可用於降低癌症對電療的抗性 6

科學家亦開始發展新穎的「分化治療」(differentiation therapy),誘發菁英癌幹細胞分化成容易對付的普通癌細胞,從而加強傳統療法的效用7

然而,癌幹細胞研究在近十多年才發達起來,我們對其認識仍然非常皮毛。這些細胞具基因差異,可各自演化,而普通癌細胞亦有機會因基因突變或環境改變而重返穩定的癌幹細胞狀態,可見癌細胞群體的組成是極為複雜的。

儘管癌幹細胞的特性眾說紛紜,只要持續研究它們的 DNA 修復機制,並找出其與一般幹細胞和普通癌細胞的相異之處,我們或能在不久的將來發展出更具針對性的治療方案,真正剿滅癌細胞!

小總結:現時的癌症治療無法有效地擊敗癌幹細胞,導致癌細胞再生,癌症復發。有些癌幹細胞處於休眠狀態,又擁有高度的 DNA 修復能力,對傳統療法產生更大抗性,是維持癌細胞種群的罪魁禍首。

  • 註1:幹細胞分裂成幹細胞的現象
  • 註2:幹細胞發展成具特化功能的細胞的現象

參考資料

  1. Bao, B., Ahmad, A., Azmi, A. S., Ali, S., & Sarkar, F. H. (2013). Overview of Cancer Stem Cells (CSCs) and Mechanisms of Their Regulation: Implications for Cancer Therapy. Current Protocols in Pharmacology, 61(1), 14.25.1–14.25.14. doi:10.1002/0471141755.ph1425s61
  2. Kreso, A., & Dick, J. E. (2014). Evolution of the Cancer Stem Cell Model. Cell Stem Cell, 14(3), 275–291. doi:10.1016/j.stem.2014.02.006
  3. Rasheed, Z. A., Yang, J., Wang, Q., Kowalski, J., Freed, I., Murter, C., … Matsui, W. (2010). Prognostic Significance of Tumorigenic Cells With Mesenchymal Features in Pancreatic Adenocarcinoma. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 102(5), 340–351. doi:10.1093/jnci/djp535
  4. Schulz, A., Meyer, F., Dubrovska, A., & Borgmann, K. (2019). Cancer Stem Cells and Radioresistance: DNA Repair and Beyond. Cancers, 11(6), 862. doi:10.3390/cancers11060862
  5. Maugeri-Sacca, M., Bartucci, M., & De Maria, R. (2012). DNA Damage Repair Pathways in Cancer Stem Cells. Molecular Cancer Therapeutics, 11(8), 1627–1636. doi:10.1158/1535-7163.mct-11-1040
  6. Ahmed, S. U., Carruthers, R., Gilmour, L., Yildirim, S., Watts, C., & Chalmers, A. J. (2015). Selective Inhibition of Parallel DNA Damage Response Pathways Optimizes Radiosensitization of Glioblastoma Stem-like Cells. Cancer Research, 75(20), 4416–4428. doi:10.1158/0008-5472.can-14-3790
  7. Jin, X., Jin, X., & Kim, H. (2017). Cancer stem cells and differentiation therapy. Tumor Biology, 39(10), 101042831772993. doi:10.1177/1010428317729933
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活躍星系核
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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開發疫苗大作戰:新型冠狀病毒疫苗有解了嗎?
PanSci
・2020/02/01 ・3824字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

  • 文 / 彥寧、Peggy Sha

隨著 2019-nCoV(俗稱武漢肺炎)疫情爆發,冠狀病毒不只入侵了許多患者的身體,同時也風暴式襲捲網路世界,入侵各大新聞頭版、網路新聞以及社群軟體。

在許多有關防疫的電影中,科學家們總是能非常快速地研究出關鍵性的藥物或是疫苗,在緊要關頭挽救全世界的疫情。而今的現實世界,科學家們為了不讓病毒繼續肆虐,也正如火如荼地開發疫苗。CEPI 更是在 1 月 30 號宣布,將總計 1250 萬美元的資金分別用於三個機構之合作,以開發不同種類的疫苗。

  • 註:CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) 是於 2016 年成立的非營利組織,致力於開發新傳染病疫苗,以及提供資金。該組織執行長 Richard Hatchett 曾表示:「CEPI 試圖使疫苗的開發和測試速度比以往任何時候,任何地點都還要快。」

不過,疫苗研發真的可以這麼快速嗎?究竟疫苗該如何開發、現正開發的疫苗又有哪些呢?

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  • 疫情瞬息萬變,本文資料搜集至2020年 1月30日止。

疫苗的原理是什麼?

修但幾勒!在談到這次的肺炎疫苗前,我們要先了解:所謂的「疫苗」是如何作用的?

現在的疫苗其實分為兩種:「傳統疫苗」和「新式疫苗」

傳統疫苗接種的原理,是讓體內負責抵抗外來入侵者的淋巴細胞先接觸已被殺死或削弱力量的病原體(或其製造的毒素),以形成記憶型淋巴細胞,將病原體的抗原記住。如此一來,當身體碰上真正的病原體入侵時,就能夠迅速辨認出抗原,接著製造出相對應的抗體、成功防範病原菌入侵!

傳統疫苗利用淋巴細胞先接觸已被殺死或削弱力量的病原體(或其製造的毒素),並訓練免疫系統記住病原體的抗原,以便真正的病原體入侵時,能夠迅速辨認出抗原,成功防範病原菌入侵!圖/YouTube

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但「新式疫苗」的概念可就不太一樣了,而目前正在開發中的新型肺炎疫苗,其實都屬於新式疫苗的範疇喔!接下來,就讓我們來認識這些開發中的疫苗吧!

Moderna 公司打頭陣!研發 mRNA 疫苗

Moderna 是一家專門開發製作 mRNA 疫苗 (mRNA vaccine) 的公司,同時也是 mRNA 疫苗的開發先驅。

DNA 經過轉錄 (Transcription) 生成 RNA,再經過轉譯 (Translation) 生成蛋白質,便是生物學上鼎鼎大名的中心法則 (Central Dogma)。而在 mRNA 疫苗的開發中,只要找出病原體裡「產生抗原」的關鍵基因,並將其轉錄成為 mRNA,經過處理後,便可以得到所謂 mRNA 疫苗啦!

DNA 經由「轉錄作用」生成 RNA,再經「轉譯作用」生成蛋白質。圖/Giphy

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嘿!聽起來很簡單,不過可別小看這些 mRNA 啊!

根據中心法則,被打入人體的 mRNA,細胞會將其轉譯成相應的蛋白質,而這些蛋白質就是抗原。接觸了抗原的細胞,就像是被病原體感染一樣,身體會開始進行免疫反應,將抗原記住,且製造相應抗體,如此一來,下次真的被入侵時就能迅速防範啦!

另一方面,mRNA 疫苗不需要進入細胞核就能作用、不會自我複製,也較少有藥物殘留問題,也都是它的好處呢!

Inovio 公司:製作 DNA 疫苗,讓身體自己完成免疫反應

接下來要介紹的另一家公司──「Inovio」則是專門製作 DNA 疫苗 (DNA vaccine),且致力於研究癌症及傳染病的預防及治療。

DNA 疫苗的原理與 mRNA 疫苗相似,不過又不太相同。相同的是,它們都會讓體細胞自行藉由轉譯作用產生抗原,使身體產生免疫反應;不同的是,DNA 疫苗打入人體的是 DNA,mRNA 疫苗則是打入 mRNA。

嘿!這可不是在講廢話喔!簡單來說,找到病原體中產生抗原的基因後,將其嵌入細菌的質體 (plasmid) 內,再使細菌大量複製後,將質體萃取出來,就成為了「DNA疫苗」啦!質體 DNA 進入人體後,根據中心法則,經過轉錄作用、轉譯作用,進而形成蛋白質,也就是抗原,最後完成免疫反應!

過去美國曾在人體上試驗的茲卡病毒疫苗,便屬於 DNA 疫苗。

來大量複製吧!圖/Giphy

不夠穩定?看昆士蘭大學用分子鉗做疫苗

CEPI 也和澳洲昆士蘭大學 (The University of Queensland) 的研究人員合作,以昆士蘭大學教授查普爾 (Keith Chappell) 為首的澳大利亞科學家,正在研發一種新型態的疫苗,而此疫苗藉助了俗稱為「分子鉗」(molecular clamp) 的技術。

所有具備膜的病毒,要感染細胞都得要透過膜上「膜融合蛋白」(Viral fusion proteins) 的幫忙才有辦法,而這個膜融合蛋白隨著時間,能夠分為尚未融合進宿主細胞、不穩定的「前期」(pre-fusion conformation),和融入宿主細胞後、穩定的「後期」(post-fusion conformation)。

抗體與「前期」的膜融合蛋白能夠產生更強的免疫反應,因為此時的膜融合蛋白擁有抗原表位 (epitopes),而它正是抗體辨識抗原的關鍵喔!話雖如此,前期膜融合蛋白卻較不穩定,成為疫苗研發的問題。此外,抗體也傾向於與較穩定的後期膜融合蛋白結合。

想解決這個難題,就得派出「分子鉗」啦!分子鉗實際上是一段多肽鏈,能將前期的膜融合蛋白「鉗住」,使其穩定下來。經過這麼一「鉗」,穩定下來的膜融合蛋白就相當於成熟穩定的後期蛋白,能與抗體結合,在融入進宿主細胞前對病毒發起攻擊,也能產生更強的免疫反應啦!

不只三種疫苗!大家都在努力開發

其實,除了上述三種由 CEPI 資助的合作研究開發,還有其他機構正在開發武漢肺炎的疫苗: 像是 NOVAVAX 公司,便在開發「重組蛋白奈米顆粒疫苗」(Recombinant Protein Nanoparticle Vaccine),名字聽起來有些複雜,讓我們為您解釋解釋。

首先,我們要先來認識「Sf9 昆蟲細胞」,它在1970年代被從秋行軍蟲 (Spodoptera frugiperda) 的卵巢中分離出來,而當 Sf9 被桿狀病毒 (baculovirus,BV) 感染後,會不斷地生長。所以如果我們讓桿狀病毒攜帶外源基因,就能讓 Sf9 有效地製造我們所需要的蛋白質。

研究人員會先找出具有良好免疫原性的特定表面蛋白,像是呼吸道融合病毒 (RSV),而後進行定序、將其複製進桿狀病毒中,讓 Sf9 大量製造病重組 RSV,而後再將其當作引發免疫的粒子取出,用於疫苗之中。這種方式可以縮短疫苗開發所需要的時間。

另一方面,香港微生物學系講座教授袁國勇也向《蘋果》表示,學系已研發新型冠狀病毒疫苗,接下來將開始動物測試,並有望於 1 年內進行臨床實驗。根據袁國勇的說法,這種疫苗是由流感減活疫苗研製而成,此外,該系就香港首名 2019-nCoV 病人所進行的病毒基因定序結果預計可用於動物實驗。

隨著技術不斷進步,研發疫苗的方式也越來越多。圖/wikimedia commons

疫苗太慢了,可以用現有藥物抵抗新型肺炎嗎?

答案是:還不知道。

根據武漢當局的說法,他們其實正在測試現有的HIV 藥物或其他藥物是否能有效抵抗新型肺炎。其中,有種名為 Remdesivir 的藥物,便被預測將是現今對武漢肺炎最理想的藥物。 

Remdesivir 是一種蛋白酶抑制劑 (Protease inhibitor),在過去,它與干擾素 IFNb1-b 的組合,可以有效地抑制和新型冠狀病毒非常相似的中東呼吸綜合症病毒 (MERS)。

Remdesivir 對我們測試過的每種冠狀病毒都能抑制。如果它對這種冠狀病毒沒有抑制效果,我會感到驚訝。

──Mark Denison,范德比大學

最後,防疫就像是人類與病毒的一場終極競賽,賽場上有為人類努力付出、致力於研發的科學家,也有努力傳播正確資訊的媒體,而同樣身處在這個賽場上的我們能做到的事情,就是小心謹慎地做好防疫工作,戴口罩、勤洗手!

與此同時,也別過度恐懼,小心查證資訊,才不會造成無謂的恐慌喔!

延伸閱讀:

參考資料:

  1. Coalition for Epidemic Preparedness Innovations
  2. Scientists are moving at record speed to create new coronavirus vaccines—but they may come too late
  3. Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?
  4. Inovio公司官網
  5. 疫苗接種
  6. DOIT經濟部技術處 
  7. Moderna Announces Funding Award from BARDA for $8 Million with Potential of up to $125 Million to Accelerate Development of Zika Messenger RNA (mRNA) Vaccine
  8. Molecular Clamp: a Novel Protein Vaccine for Influenza, RSV, Ebola and Other Human and Veterinary Viruses
  9. 2019新型冠狀病毒
  10. 科學月刊-對付流行性感冒的mRNA 疫苗
  11. U.S. Government Starts Test of Zika Vaccine in Humans
  12. 【武漢肺炎】港大已研發疫苗!年內臨床研究 副作用或較國產貨少
  13. NOVAVAX公司官網
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