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橫濱開埠的聯想——清代知識份子為何難以自強,被遺留在時代洪流中?│環球科學札記 (2)

張之傑
・2020/11/25 ・2504字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 532 ・七年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

  • 作者/張之傑

我們 4 月 19 日下午一點整到達成東京田機場,地面溫度攝氏 22 度。出關很快,我們搭乘巴士前往橫濱。地陪英子,原籍中國大陸,嫁給日本人,在日本生活三十多年,她一路解說,等於為我們上了一堂日本文化課。

車行約兩小時到達我們下榻的蒙特利酒店,隔著濱海大道,就是濱海的山下公園。英子說,出了酒店,向左走一段路,再往海灣的方向走,就是橫濱的著名景點——紅磚倉庫。橫濱 1859 年開港,這座已有一百多年歷史的建築,現闢為觀光和文化中心。

黑船事件迫日本開港,鴉片戰爭開中國不平等條約先河

1859 年,不就是日本被迫打開國門六年後的事嗎?1853 年,美國海軍准將培理(Matthew C. Perry)率領艦隊駛入江戶灣,培里的艦隊塗上柏油防鏽,故稱黑船事件。日本為之人心惶惶,翌年培理在橫濱與幕府將軍見面,日本被迫與美國締結《神奈川條約》,從此打開國門。

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1854年,美國海軍準將培里率領艦隊抵橫濱,與幕府將軍晤面,隨船畫家海涅(William Heine)畫下這一歷史場景。美國國會圖書館藏。圖:wikipedia

另一方面,中國因為不願打開國門,爆發鴉片戰爭,中國以帆船對付輪船,以刀槍弓箭對付火砲,雙方的陣亡比例是一百比一!中國戰敗,1842 年被迫簽訂《南京條約》,開啟不平等條約先河。

鴉片戰爭之前,東亞各國唯中國馬首是瞻,日本也不例外。鴉片戰爭後不久,日本詩人梁川星巖寫了一首詠史詩〈鴉片戰爭〉:

赤縣神州殆一空,可憐無個半英雄;
台灣流鬼無人島,切恐餘波及大東。

赤縣神州,中國的美稱。流鬼,堪察加半島一帶的古稱。大東,指日本。這首詩的意思是說:中國差不多完了,神州大地竟沒半個英雄人物;今後南北海上料將多事,餘波恐怕會波及日本。從這首詩可以看出,鴉片戰爭失敗,日本人開始瞧不起中國。

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鴉片戰爭之後,中國的災難接踵而來。1851 年爆發太平天國之亂,死了幾千萬人!1856 年英法聯軍攻陷北京,焚燬圓明園。俄國趁火打劫,逼迫清廷割讓黑龍江以北、烏蘇里江以東約一百萬平方公里的土地。中國天朝大國的地位已蕩然無存。

當日本知識份子密切注意西方勢力東進時,培里率領的美國艦隊開到日本。日本人知道無法抵抗,就和美國簽訂條約,同意開放口岸。其他國家相繼跟進,日本以較開放的態度,化解了列強侵門踏戶,免於重蹈中國的覆轍。

從橫濱山下公園望向郵輪碼頭,右側有紅煙囪的郵輪即和平號。作者攝。

日本明治維新提出脫亞入歐,中國洋務運動成效甲午戰爭見真章

1868 年,明治天皇登基,隨即展開維新運動,有計劃的學習西方,日本教育家福澤諭吉甚至提出「脫亞入歐」的口號。明治維新使得日本成為現代化國家,也成為軍國主義侵略者。1879 年,日本兼併中國的屬國琉球,改名為沖繩,中國無力保護。1894 年,將侵略目標指向中國的藩屬朝鮮,挑起甲午戰爭。

1894 年,讓我想起另一歷史事件。這一年香港爆發鼠疫,當時鼠疫病原體尚未現形,有細菌學之父稱號的德國細菌學家柯霍(Robert Koch),致電他的日本學生北里柴三郎,請他前往調查。北里曾經在柯霍的實驗室做過研究,但他是日本的土博士,而且取得學位第二年就發現了霍亂弧菌。「沒有三兩三,哪敢上梁山」,北里是懷著一身業藝投身柯霍門下的啊!

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羅伯.柯霍。圖:wikipedia

北里獲得東京帝大醫學博士學位那年(1583 年),距離明治元年(1868 年)才不過十五年!他們這麼快就能培養出自己的、而且有國際水準的土博士,簡直匪夷所思。當日本有了北里這等世界級的大科學家時,中國又是個什麼樣子?隱約間,已為甲午戰敗找到了答案。

其實中國學習西方科技的洋務運動始自 1861 年,早於明治維新若干年,口號和目標是「師夷長技以自強」、「師夷長技以求富」。無如洋務運動不是全民運動,意識形態和社會結構並無任何改變;被動的局部學習,趕不上自發性的全面學習,甲午一役見了真章。

「蘭學」令日本知識份子普遍覺醒,成為明治維新基礎

再往上追溯,1587 年利瑪竇到達南京。1601 年,在北京成立天主堂。耶穌會會士們帶來了聖經,也帶來了科學。差不多同一時期,西學也傳到日本。因為初到日本的洋人多為荷蘭商人,所以當時日本人稱西學為「蘭學」。

西學(蘭學)傳到日本後,引起知識份子們的關注。1771 年刑場殺人,醉心蘭學的醫生杉田玄白、前野良澤、中川淳庵前往觀察,對照荷蘭解剖圖籍,發現漢醫不如蘭醫之有真憑實據,決定把它翻譯出來。

他們認識的荷蘭文不多,憑著臆測翻譯,一行一義往往費時數日。經過四年,易稿十一次,終於譯成《解體新書》四卷,1774 年出版。該書的序上說漢醫所說的臟腑,往往與事實不合,不如蘭醫可信。

《解體新書》圖版精細,可見當時銅版畫和蝕刻版畫已傳到日本,而中國最好的一本插圖書——道光二十八年(1848 年)出版的《植物名實圖考》,仍然使用木刻版畫。可見早在清初,中國在接受西方科技方面已落後日本了。

解體新書。圖:wikipedia

因此,明治維新絕非橫空出世,它是在日本知識份子普遍覺醒的前提下水到渠成的。然而明治維心的全面學習西方,在意識形態上並未放棄自己的基本價值,所以有「和魂洋才」的說法,亦即鼓勵學習西方,同時保留固有文化。這方面日本做得相當出色,我們在船上的一百多天體會深刻。

反觀中國,經過一連串挫敗,逐漸由自大演變成自卑,馴至徹底否定自己。「五四」(1919 年)之後,民族已失去靈魂,棄傳統文化如敝屣,魯迅甚至說出「漢字不滅,中國必亡」的極端言論。「拋卻自家無盡藏,沿門持缽效貧兒。」知識份子汲汲於在西化或俄化,歷經無盡劫難,至今似乎仍未得到救贖。

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張之傑
14 篇文章 ・ 1 位粉絲
張之傑教授,科學史家,為中央研究院科學史委員會委員、中華科技史學會創始人;另研究科普學、辭書學、民間宗教、民間文學、西藏文學等。寫作小說及少兒讀物大多使用筆名(章杰),其餘大多使用真名。其科普作品以文筆流暢、條理清晰、富含人文精神著稱。
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戰機擾台有效嗎?從賽局理論看中國的「危險邊緣」策略
林澤民
・2020/10/06 ・3010字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 523 ・七年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

  • 作者/林澤民

最近中國在台海附近頻頻軍演,其戰機也連日騷擾台灣領空。央視主播李紅甚至引前總統馬英九「首戰即終戰」論調出言恐嚇。這明顯的是所謂「危險邊緣」 (brinkmanship) 策略的施展,常見於國際間協商談判的「懦夫賽局」中,是逼對方讓步的有效手段。

這個策略讓對方領會「兵凶戰危」,但其實它的極限是「戰爭邊緣」而不是「戰爭」。 

在「懦夫賽局」中,僵局雙方的的偏好順序都是: 

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  • 最高:(我堅持,你讓步)=4
  • 次高:(我讓步,你讓步)=3
  • 第三:(我讓步,你堅持)=2
  • 最末:(我堅持,你堅持)=1

換句話說,雙方都希望自己堅持而對方讓步。一方堅持一方讓步是「納許均衡」,但雙方都堅持卻是最壞的結果。

施展「危險邊緣」策略的一方會使用各種手段讓對方相信自己寧可玉石俱焚也不會讓步。但是這種不理性的威脅有時會讓對方嗤之以鼻。要讓對方深信,必須要在行為上顯示自己願意一步步走向危險邊緣的態勢。

在懸崖上綁著鐵鍊,如何避免一起摔死?

諾貝爾經濟學獎得主湯瑪士.謝林 (Thomas Schelling) 教授是最早提出「危險邊緣」策略的人。他曾在哈佛大學課堂上舉了一個例子:「想像你在懸崖上,腳踝被鐵鍊與另一人的腳踝互相拴住。如果你們兩人有一人讓步,你們就可得到解放,而堅持到底的那人還可以獲得大獎。你要如何說服另一人讓步呢?要知道你能夠做的可就只有威脅他要把他推下懸崖,而那可會讓你們兩人一齊摔死喔!」

謝林對這個問題的答案是:「你開始跳舞,一步一步逼近懸崖。這樣你不用說服他你會做出兩敗俱傷的不理性動作,你只要讓他相信你比他願意承擔發生意外的危險就行了。」

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只要讓對方相信你比他更願意承擔發生意外的風險,就可以說服對方讓步。圖/Pexels

謝林把心理學引入賽局理論,是行為經濟學的先驅。他的意思是:因為兵凶戰危,「與汝偕亡」的威脅不容易讓對方深信,但如果你用魯莽的行為表現出你不在乎「擦槍走火」,這種打了折扣的威脅反而較容易取信於人。

謝林說:「瘋狂可以是惡意地合乎理性」 (“Madness can be wickedly rational.”) 因此,「危險邊緣」的理論常被稱為「瘋子理論」 (Madman Theory) 。

因為雙方都堅持是最壞的結果,施展「危險邊緣」策略的玩家其實就是要對方相信自己是不理性的。當對方相信你瘋了、不可理喻的時候,對方就會讓步。謝林把這種算計稱為「不理性的理性」 (rationality of irrationality) 。

在懸崖邊緣裝瘋賣傻而不真摔需要走鋼索的技巧。

冷戰時期的美國國務卿杜勒斯 (John Foster Dulles) 就說「能做到走向戰爭邊緣而不致真正開戰」是必要的「藝術」。

這種藝術常在電影中被戲劇化。名導演史丹利.庫柏力克 (Stanley Kubrick) 的1964年電影《奇愛博士》 (Dr. Strangelove or: How I Learn to Stop Worrying and Love the Bomb) 便是戲劇化冷戰時期美、蘇雙方「相互保證毀滅」 (mutually assured destruction, MAD) 的黑色喜劇。

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片中美方一位發瘋的指揮官下令B–52轟炸機對蘇聯目標投擲氫彈,即使總統及國防部長都無法攔阻。庫柏力克便是因為看了謝林對小說《紅色警戒》 (Red Alert) 的評論而改編小說拍攝成電影,他並邀謝林擔任此片顧問。

電影《奇愛博士》美方對蘇聯投擲氫彈。圖/flickr

1962年古巴飛彈危機的時候,赫魯雪夫在古巴部署核彈及甘迺迪對古巴進行封鎖更是「危險邊緣」策略的實例。羅杰。唐納森 (Roger Donaldson) 主導的2000年電影《驚爆13天》(Thirteen Days) 中蘇聯貨輪在美國艦隊發射魚雷之前迴轉可以說是此一策略的經典意像。

電影《驚爆13天》(Thirteen Days)

前國安會秘書長蘇起說中國會「小打」台灣。蘇起寫過一本叫《危險邊緣》的書分析「兩國論」、「一邊一國」之後的兩岸關係,他是懂得「危險邊緣」策略的。他的意思應該是說中國會以「小打」來「舞」向戰爭邊緣,冀望不必全面開戰就逼使台灣讓步。

甚麼是「最壞的結果」?

但是「危險邊緣」要奏效有一個前提,那就是雙方的對峙必須是「懦夫賽局」。

如果對峙的局面是「囚徒困局」,這策略不會有效。

在「囚徒困局」中,雙方的的偏好順序都是:

  • 最高:(我堅持,你讓步)=4
  • 次高:(我讓步,你讓步)=3
  • 第三:(我堅持,你堅持)=2
  • 最末:(我讓步,你堅持)=1

其與「懦夫賽局」最大的不同在於(我讓步,你堅持)是最壞的結果,比玉石俱焚還糟糕。

當參賽雙方感知到讓步會帶來最壞的結果的時候,堅持下去是合乎理性的優勝策略,而雙方都堅持是納許均衡。

我教賽局的時候,常引用電視遊戲節目《金球》來作為例子。詳細請參考拙作金球的囚徒

這個遊戲中參賽者雙方可以選擇「平分」(讓步)或「獨吞」(堅持)。如果兩人中一人選擇獨吞另而一人選擇平分,則獨吞者獨享巨額獎金,平分者抱蛋;如果兩人都選擇平分,則各得一半獎金;如果兩人均選擇獨吞,則兩人均抱蛋。

這個遊戲是「囚徒困局」,因為:

(我獨吞,你平分)>(我平分,你平分)>(我獨吞,你獨吞)>(我平分,你獨吞)

有一次節目中,參賽者之一在賽前向對方做了兩項承諾:第一,他一定會選擇獨吞(堅持);第二,如果對方選擇平分(讓步)而由他贏得全部獎金,他會把獎金分一半給對方。

雖然主持人一再提醒賽前承諾不具法律效力、不可輕信,這位參賽者的口頭承諾卻達到了兩個效果:

第一、他平分獎金的承諾,只要對方相信有一點點可能性,對方就會認為(我平分,你獨吞)的期望值比(我獨吞,你獨吞)還要好。也就是在他的心中,賽局已經悄悄地從「囚犯困境」轉變為「懦夫賽局」。

第二、他堅持會選擇獨吞的承諾,正是「危險邊緣」策略。當對方把賽局認知為「懦夫賽局」的時候,這策略可以奏效。

果然,在這次賽局中,對方選擇了平分。而這位聰明的玩家也出乎意料地選擇了平分,用合乎賽局規則的方式履行了他平分獎金的承諾。遊戲全程請見:

電視遊戲節目《金球》 (Golden Balls)

我用這例子來說明:中國要用「危險邊緣」策略來逼台灣讓步是不夠的。只要台灣民意認為讓中國統治是最壞的結果,「危險邊緣」策略便不會奏效。

傳統中國所謂「大國」要能做到「近者悅,遠者來」。 中國要做大國,恐怕還得學學《金球》遊戲節目的聰明玩家!

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林澤民
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台大電機系畢業,美國明尼蘇達大學政治學博士, 現任教於美國德州大學奧斯汀校區政府系。 林教授每年均參與中央研究院政治學研究所及政大選研中心 「政治學計量方法研習營」(Institute for Political Methodology)的教學工作, 並每兩年5-6月在台大政治系開授「理性行為分析專論」密集課程。 林教授的中文部落格多為文學、藝術、政治、社會、及文化評論。

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結構強化的病毒,傳染力更強——冠狀病毒的D614G突變(下)
寒波
・2020/08/07 ・3315字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 545 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

導致 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)的 SARS-CoV-2 冠狀病毒「SARS二世」,最近一批研究認為,出現在 S蛋白質上(spike protein)的一個突變「D614G」有助於適應,增加病毒的傳染力。1, 2

上集:世界各地都取得優勢,不只是運氣好?——冠狀病毒的D614G突變(上)

美國的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的科學菁英戰隊,以人造的模擬病毒和基因改造細胞做實驗,證實 D614G 確實能提高病毒的感染能力。3, 4

SARS二世病毒入侵細胞的過程。圖/取自 Profile of a killer: the complex biology powering the coronavirus pandemic

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病毒如何感染細胞?SARS二世病毒感染的關鍵 S蛋白質,可分為 S1、S2 兩部分。S1 中有一段能辨識特定目標的短序列,會直接和細胞表面的 ACE2 受器結合。接著細胞上的「酵素」會把 S1 切除,讓後面的 S2 與細胞膜合體,病毒才能將遺傳物質輸入細胞,順利入侵。

如果病毒是可樂娜啤酒:瓶口、瓶蓋、開罐器

想像成在喝可樂娜啤酒,假如可樂娜的瓶蓋是 S1,瓶口是 S2,酵素是開罐器,嘴巴就是細胞的 ACE2 受器。可樂娜要移動到嘴巴附近,由開罐器打開瓶蓋後,瓶口對準嘴巴,才能喝到可樂娜。

SARS二世的前輩 SARS一世病毒也與 ACE2 結合,但是過程不同。SARS一世用 TMPRSS2 酵素當開罐器,SARS二世則用 furin 酵素。差異在於,SARS二世的 S1 和 S2 中間多出一小段序列,可以讓 furin 作用。

SARS二世病毒的 S1、S2 之間,多出一小段可以讓 furin 作用的位置。圖/取自 ref 3

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D614G讓瓶蓋瓶口結合更穩定,增加感染成功率

SARS二世用 furin 作開罐器的效果更強,缺點是 S1 和 S2 中間多出一段後變得不太穩固,就像喝可樂娜時,還沒對準嘴巴,瓶蓋已經從瓶口脫落,可樂娜就喝不到惹。不過 D614G 突變後能彌補這個缺點,讓瓶蓋與瓶口的結合更穩定。

D614G 突變位於 S1,不過很靠近 S2。以人造模擬病毒感染人類細胞株的體外實驗發現,D614G 應該不影響 S1 與細胞的結合,卻能讓 S1 的結構更穩定。證據是:S蛋白質如果配備 D614G 突變,S1 與 S2 的比值(S1:S2)明顯較高,幾種分析方法的比值都超過原本三倍。

可樂娜!圖/取自 junk DNA

新突變能穩固 S1、S2 的結合,使得 S1 不容易半途脫隊(shedding),藉此增加感染成功的機率。

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情況好像運送 100 瓶可樂娜,原本半路上 70 瓶的瓶蓋會掉下來,只有 30 瓶能抵達目標;但是改版後只有 20 瓶會脫落,高達 80 瓶能接近嘴巴。如此一來,即使可樂娜本身沒有更吸引人,光是順利抵達目標的啤酒數量大增,就能讓喝到可樂娜的人數成長數倍。

D614G 突變怎麼讓結構更穩定?論文推論,第 614 號氨基酸突變後,旁邊的第 613 號麩醯胺酸(glutamine,Q)會與 859 號蘇氨酸(threonine,T)形成氫鍵,讓整個結構更有彈性。另外,原本的 D614 可能與第 464 號精氨酸(arginine,R)形成立體障礙,干擾 S1 和 S2 的結合,突變後障礙也就消失了。

S蛋白質的立體結構,第 614 號氨基酸靠近 S1、S2 的交界,由 D 改變為 G 以後,也會影響周圍氨基酸的化學鍵結。圖/取自 ref 3

小小改變,增加病毒傳染力

突變的效果很微妙,大部分突變影響都很有限,有時候在特定機緣下,光是一處小小的變化卻會帶來很大的差異。

假如 SARS二世和一世相同,S1 和 S2 之間沒有多出一段序列,兩者的結構仍然能保持穩定,卻會因為開罐器較弱而限制感染力。增加 furin 牌開罐器的作用位置後,開罐效果提升,也帶來結構不穩定的副作用;而 D614G 的出現,能有效彌補缺點

因此,S1 和 S2 之間插入短片段序列導致的新 furin 切位,以及 D614G 的位置變化,可以視為病毒一系列相關的適應。

然而要注意,體外實驗的感染力變強 3 倍、10 倍,不等於病毒實際人傳人時也會增強 3 倍、10 倍。針對 3 萬人的一項英國研究,比較兩款病毒傳播上的不同,估計配備 D614G 突變的病毒傳染力為本來 1.22 倍。但是愛丁堡大學的 Andrew Rambaut 認為,假如真的比較強,效果也不是太大……等等,1.22 倍不大!?5, 6

斯克里普斯研究所的菁英戰隊外,還有多個其他戰隊用類似的模擬病毒測試差異,得到一致的結論:

至少人造情境下 D614G 能增加感染力。

更堅固的可樂娜!(誤)圖/取自 junk DNA

另一個眾人關心的問題是,現在大家都在研發疫苗,突變會不會影響抗體作用?感染病毒後痊癒者的血漿內有抗體,不同戰隊各自用少數痊癒者的血漿測試,發現都不會影響中和抗體(neutralizing antibody)的作用。

不過一個中國戰隊卻報告,70 個測試樣本中有 5 個(7%)效果較差。由此推論,D614G 突變多半不會影響抗體的效果,但是測試過還是比較安心。7, 8, 9

SARS二世立足中國,歐洲進修,征服世界

至今已經觀察到 SARS二世出現過非常非常非常多的突變,但是與適應有關的改變,目前只有 D614G 看來比較有眉目。假如 D614G 確實能增強病毒的傳播能力,表示隨著疫情進展,此一變異的比例增加與病毒的適應有關,是正向選汰(positive selection)的結果。

兩款病毒在全世界的相對比例變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

大家聽到病毒傳染力增強也不用緊張,因為 D614G 在疫情很早期時已經出現,中國外絕多數大地方都以這款病毒為主。我們所熟悉的疫情,其實大部分就是由這款病毒所致

換句話說,中國雖然是 SARS二世的起源地,隨後在世界各地廣傳的病毒,傳染力很可能比武漢最初的病毒更強。若真是如此,意思是中國、韓國的本土病例儘管一開始數量非常驚人,傳染力實際上不如其他地方的後起之秀?

5 月 16 日時世界疫情的累積紀錄,綠色是原本的 D,黃色是衍生的 G。韓國流行的病毒,一直以原始版的 D 為主,中國早期的疫情也是。圖/取自 Nextstrain

D614G 最早在一月底誕生,歐洲是它茁壯的溫床。由已知資訊可以推論,全世界的傳染源,2 月之前以來自中國的病毒為主,但是 3 月以後歐洲成為出口最大宗。大致上是:SARS二世首先立足中國,接著 D614G 突變在歐洲發揚光大,後來征服世界。

另一點重要的發現是,D614G 能增加傳染力,卻對殺傷力沒有影響;這點仍需要更多研究證實,不過並不意外。對病毒而言,在周圍有這麼多同類競爭對手之下,增加傳染力很有利,強化殺傷力卻不是優點。

延伸閱讀

參考資料

  1. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus
  2. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
  3. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity
  4. Mutated coronavirus shows significant boost in infectivity
  5. The pandemic virus is slowly mutating. But is it getting more dangerous?
  6. COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium  Report #9 – 25th June 2020(pdf
  7. D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity
  8. Naturally mutated spike proteins of SARS-CoV-2 variants show differential levels of cell entry
  9. The Spike D614G mutation increases SARS-CoV-2 infection of multiple human cell types

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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在世界各地都取得優勢,不只是運氣好?——冠狀病毒的D614G突變(上)
寒波
・2020/08/07 ・2999字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 570 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

最先在武漢發跡的 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎),從中國出國深造後短短半年,已經造成 50 萬人死亡;它的病原體 SARS-CoV-2 和 SARS 同屬冠狀病毒,在本文中我們簡稱為「SARS二世」。

從疫情一開始,不斷有人擔心病毒突變變得更厲害。至今 SARS二世的遺傳序列的確已經出現很多變化,但是病毒本來就會一直突變,重要的是對傳染、症狀輕重、治療有沒有影響,這些卻不容易判斷。

SARS二世冠狀病毒的結構,S蛋白質是位於病毒外面的凸起。圖/取自 acebiolab

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本次主角突變「D614G」是什麼?

一直到最近才有比較可靠的證據支持,有個突變「D614G」會增加病毒的傳播能力,在病毒從中國擴散到世界的過程中也許是一大關鍵

「D614G」是什麼呢?SARS二世病毒感染細胞時,病毒表面的 S蛋白質(spike protein)會和宿主細胞上的 ACE2 受器結合。S 蛋白質的第 614 號氨基酸種類,比較早的病毒都是天門冬胺酸(aspartic acid),縮寫為 Asp 或 D;突變後衍生的則是甘胺酸(glycine),縮寫為 Gly 或 G。

第 614 號位置從 D 突變成 G,所以簡寫作 D614G

S蛋白質的立體結構,第 614 號氨基酸位於左圖的框框內。圖/取自 ref 3

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病毒一直變異很正常,有沒有適應意義需仔細研究

SARS二世是 RNA 病毒,基因組由大約 3 萬個核苷酸組成。相比於其他病毒,SARS二世從今年一月以來的突變不算快速,不過由於感染人數眾多,病毒的族群數量非常龐大,因此不同病毒累積的遺傳差異,整體上仍然相當可觀。

然而,病毒絕大部分的突變,對於繁殖、抗病、傳播等能力,應該都不會有加分的效果(如此適應人類的病毒,突變反而有害的機率多半還比較高)。即使如 D614G 這般不只改變核苷酸,也會改變蛋白質的非同義突變(non-synonymous mutation),大多數時候也少有影響。

要研究某突變是否幫助適應,可以追蹤具備某突變的病毒占整體的比例,有沒有隨著時間增加。然而,疾病的傳播受到許多因素影響,病毒遺傳上的差異時常與適應無關,起伏波動單純只是巧合。假如沒有多重證據,單靠遺傳序列鍵盤辦案,很難分辨序列的變化是否與適應有關。

哪些證據支持 D614G 有助於病毒適應?主要有兩方面,一方面來自各地病毒比例的變化,另一方面是臨床檢驗和實驗測試的結果。

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兩款病毒在全世界的相對比例變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

一篇已經正式發表的論文,詳細分析分子層次上的變化。氨基酸層次的 D614G 這個突變,在核苷酸層次是基因組第 23403 號 RNA 由 A 突變為 G 的結果。配備此一突變的病毒,絕大部分在另外 3 處也有變化:第 241、3037、14408 號位置上,都是由 C 突變為 T。1, 2

根據蒐集病毒遺傳序列的 GISAID 資料庫,最早於一月底的中國與德國樣本記錄到 D614G,這批樣本也已經具備另外兩處突變,只差 14408 號沒有;2 月 20 日時 4 處突變齊全的病毒首度出現,很快就遍佈歐洲。不論新突變最初在哪兒誕生,歐洲都是它茁壯的溫床。(台灣首度於 3 月 2 日發現)

武漢和泰國最早期的樣本中也有觀察到 D614G,但是其他突變不存在,很可能是另外的獨立事件,表示 D614G 不只誕生過一次。

兩款病毒 3 月時在歐洲各地的相對比例,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

根據資料庫,4 處突變齊全的病毒,在 3 月 1 日以前 997 個樣本中占 10%;3 月 14951 個樣本中占 67%;4 月 到 5 月 18 日 12194 個樣本中占 78%。全世界合計下:

突變的 G 病毒占整體比例,隨著時間不斷增加

幾乎在世界各地都取得優勢

然而整體比例上升可能只是巧合,或是受到別的因素影響,不足以證實突變有助於傳播。論文更進一步,將樣本拆成不同國家、地區各自分析。

結果相當一致,即使細分到地區的尺度,G 病毒的比例在世界絕大多數地方都有上升,即使是原本 D 病毒已經造成明顯疫情的地區也不例外。只有 2 處例外:冰島、美國加州的聖塔克拉拉郡。

德國、西班牙、英國、冰島的變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

即使新突變真的有助於適應,病毒傳播仍會受到其他因素影響。比方說遺傳加 10 分,環境有利加 5 分,結果比原本多 15 分;環境不利扣 5 分,結果只會多 5 分;環境非常不利扣 20 分,反而比原本少 10 分。各地在不同時候狀況都不一樣,本來就不該有一模一樣的結果。

新版 G 病毒的比例在兩三地增加也許是巧合,但是亞洲、歐洲、美洲絕大部分的地點,例如德國、西班牙、威爾斯、蘇格蘭、英格蘭、澳洲、華盛頓州、加州、紐約州、威斯康辛州等等,不論疫情開始時 D 病毒是否較多,一段時間以後 G 病毒的存在感都變得更高。即使其中有運氣成分,也很可能與病毒的遺傳差異有關。

拆成較小的分區,威爾斯、蘇格蘭、英格蘭的變化,橘色是原本的 D,藍色是衍生的 G。圖/取自 ref 1

感染D614G突變病毒,上呼吸道病毒量較高

不過光看序列不夠。SARS二世病毒的演化是發生在眼前的過程,假如 D614G 這個改變真有影響,我們應該能見到某些具體的差別

研究英國的雪菲爾教學醫院(Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust) 999 位住院患者,發現感染 G 病毒的病患,RT-PCR 的 Ct 質比較低,意謂他們取自上呼吸道的驗體中,病毒含量較高。

上呼吸道的病毒量較高,可能傳播力也比較強,這是突變增強傳染力的間接證據。

然而,不論感染 G 或 D 病毒,似乎不會影響症狀輕重。這點應該不是太意外,畢竟有些研究發現,即使是無症狀的感染者,病毒量也不輸給症狀嚴重的病患,可見症狀輕重和病毒量未必有關係。

除此之外,好幾個研究戰隊報告的獨立結果,大方向都很類似:D614G 能增加病毒的傳播能力3, 4, 5, 6, 7

下集:結構強化的病毒,傳染力更強——冠狀病毒的D614G突變(下)

延伸閱讀

參考資料

  1. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus
  2. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2
  3. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity
  4. Mutated coronavirus shows significant boost in infectivity
  5. D614G mutation of SARS-CoV-2 spike protein enhances viral infectivity
  6. Naturally mutated spike proteins of SARS-CoV-2 variants show differential levels of cell entry
  7. The Spike D614G mutation increases SARS-CoV-2 infection of multiple human cell types

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波
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