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在流感之後,肺炎鏈球菌會奪命——接種疫苗要趁早!

照護線上
・2020/12/03 ・1825字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

「醫師,我今天一起床就全身痠痛、很沒精神。」老先生乾咳了兩聲,無精打采地說。

「有流鼻水嗎?」醫師問。

「沒有流鼻水。」老先生搖搖頭,「不過身體熱熱的。」

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「哦,」醫師看了看耳溫槍,「你有發燒,38.8 度。」

看到這樣突然發高燒,伴隨呼吸道症狀及全身痠痛的表現,通常會讓聯想到流行性感冒。在日常生活中,會導致急性上呼吸道感染的病毒有非常多種,像是腺病毒、鼻病毒、呼吸道融合病毒等,至於流行性感冒是由「流行性感冒病毒」所引起。

流行性感冒會特別受到重視,是因為流行性感冒的症狀比較嚴重,會造成高燒、肌肉痠痛,讓患者非常不舒服,更麻煩的是,流行性感冒可能引起肺炎、心肌炎、腦炎等危及性命的嚴重併發症。

流感病毒經常變異,疫苗須定期重新施打

「醫生,我是不是得流感啊?」老先生問。

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「很有可能。」醫師點點頭。

「可是我去年有打過流感疫苗耶。」老先生感到疑惑。

「流行性感冒病毒很容易發生變異,所以每年在世界各地流行的病毒株會不太一樣,所以每年都需要重新施打疫苗。而且打完流感疫苗後,大約需要兩周,身體才會產生足夠的保護力,所以一定要盡早施打。」

醫師接著叮嚀,「我先開些藥給你吃,不過你如果越來越不舒服,就得趕緊回診喔!」老年人在感染流行性感冒之後,要特別留意重症的發生,流感的病程演變快,時常讓人措手不及。

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兩天後,老先生回到診間報到,看起來更加虛弱,咳嗽也多了濃濃的痰音。

「醫生,我覺得有點…喘…」老先生摀著胸口說,「咳嗽都會痛…」

醫師聽診時,蹙起了眉頭,「你應該有肺炎,要趕緊住院治療。」

流感之後,肺炎鏈球菌可能引發細菌性肺炎

感染流行性感冒病毒後,續發的細菌性肺炎是導致重症或死亡的重要原因。根據統計,肺炎鏈球菌是流行性感冒併發細菌性肺炎的主要病原菌之一 。

肺炎鏈球菌是種能夠存活在鼻腔裡的細菌,帶菌的時候不一定會發病或出現症狀,但是當抵抗力較弱時,肺炎鏈球菌可能進入體內造成「侵襲性肺炎鏈球菌感染症」。在台灣,約有兩成的社區型肺炎是由肺炎鏈球菌所引起 。

肺炎鏈球菌可透過飛沫傳染,不僅會造成肺炎,還可能入侵腦部導致腦膜炎,或進入血液造成菌血症、敗血症。感染的部位不同,可能產生不同的症狀,例如胸痛、呼吸急促、發燒、頭痛、頸部僵硬等,嚴重可能意識不清、昏迷、甚至死亡。肺炎鏈球菌對嬰幼兒、老年人、慢性病患皆是潛在的健康威脅。

為了降低肺炎鏈球菌的危害,近年來已有肺炎鏈球菌疫苗可以施打。肺炎鏈球菌有九十餘種血清型,其中三十餘種毒性較強的血清型會造成人類感染,台灣較常見的有十餘種。目前肺炎鏈球菌 13 價結合型疫苗(PCV-13)與 23 價多醣體疫苗(PPV-23)已涵蓋其中大部分型別 。

5 歲以下幼童和 65 歲以上老年人需要提防肺炎鏈球菌感染,而不管年齡多少,只要有以下狀況皆屬於高危險群,像是糖尿病、慢性腎病、慢性肺病、慢性肝病、慢性心臟病、脾臟切除者、先天或後天免疫功能不全者、接受免疫抑制劑或化學治療的患者等。

接種肺炎鏈球菌疫苗後,免疫系統能夠產生抗體,對抗入侵的肺炎鏈球菌,鼻咽部黏膜也能產生保護力,降低細菌移生的機會,以減少散播及感染的風險。

趁早提升保護力,預防永遠勝於治療

染上流行性感冒、肺炎鏈球菌而出現重症時,治療上皆相當棘手,致死率相當高,即使幸運治癒,也可能留下聽障、腦部受損等後遺症。最好的策略是及早接種疫苗,提升身體的防護力,預防永遠勝於治療!

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感染的人多了,自然就會有群體免疫嗎?
寒波
・2020/11/24 ・2407字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 600 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

若群體中有許多人感染過特定疾病,該疾病的傳播有可能下降。圖/Pxhere

什麼是群體免疫?

COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)肆虐之下,群體免疫(herd immunity)是很常聽到,也常常被誤解的概念。

它直接的意思是,族群中有相當比例的人數對傳染病免疫,不會成為傳染源,即使有新的感染者,也會由於無法繼續傳播而中斷,令疫情不會擴大。

達到群體免疫之下,仍然有人會感染,只是因為許多人具備免疫力,所以不會廣傳,潛在的傷害有限。有些學者認為,群體免疫並非適當的名詞,因為它其實沒有讓人「免疫」,實際上是讓被感染的機率降低,稱作群體保護(herd protection)更加合適。

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群體免疫是透過大部分人接種疫苗降低傳染機會。 圖片來源:Avian Flu Diary
群體免疫通常是透過大部分人接種疫苗,降低傳染機會。 圖/Avian Flu Diary

群體免疫一般是擺在疫苗的脈絡思考,也就是說:多少比例的人接種疫苗,獲得免疫力之後,足以阻止疫情廣傳?

群體免疫門檻的估計取決於基本傳染數(R0),也就是「一般狀況下,一位感染者平均會傳染給幾個人」。它的公式為「1 – 1/R0」,例如 R0 為 3,門檻為 1 – 1/3,等於 67%。這就是常常聽到有 67% 的人免疫,武漢肺炎才會達到群體免疫的理論基礎。

假如 R0 比較低,門檻也會比較低,例如 R0 為 2.5,門檻值為 60%;R0 為 2,門檻 50%。如果像麻疹般 R0 高達 12 到 18,門檻也將達到 90% 左右。

每個人狀況不同,群體內異質性的影響

然而,感染或注射過疫苗不等於免疫,未必每個人的免疫力都能長期維持。假如有些人一段時間後失去免疫力,就要從免疫比例中扣掉,那麼一開始的門檻便需要更高。

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簡單公式下,假設每個人接觸病原體、被感染、傳染給別人等條件,機率都一樣,很明顯不符合實際狀況。一項研究考慮族群內的異質性,重新估計群體免疫需要的門檻值。

這項研究將所有人按照年齡分為 6 組。依照活躍程度分為 3 種,50% 的人活動程度定義為正常,其餘 50%,各 25% 分別為高度、低度活動者,高度活動者接觸他人的機率較高,反之亦然。

假設武漢肺炎的 R0 為 2.5、潛伏期 3 天、傳染期 4 天(應該是低估),估計若有 43% 人口具備免疫力,便足以達到群體免疫的門檻。R0 若是 3,門檻則為 49.1%。

這項研究值得參考,它表示達到群體免疫的門檻,可能不如之前想像的那麼高。不過一如所有數學計算,都建立在簡化變數與許多假設條件之下,不能直接應用於現實世界

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但是理論不一定等於現實情況

即使存在群體免疫,也無法徹底避免有人感染,甚至有實例指出,即使達到群體免疫的門檻,疫情仍然可能爆發。例如近來一些國家,某些疾病的疫苗接種率降低後便出現疫情。這些地區理論上具有免疫力的人口比例都超過門檻,病原體卻仍然能夠傳播。

群體免疫門檻也不是固定的數字,實際上會因時因地因人而異。假如族群中愈多人實施口罩、清潔、保持社交距離、減少人際交流等防疫措施,那麼這些人被感染及傳染給他人的機率降低,具有免疫力的人數不用那麼多,群體保護也能達到一樣的效果。

人為的防疫措施,諸如戴口罩和維持社交距離,也會讓群體保護所需門檻下降。圖/Pixabay

某些特定場所,43%,甚至 60% 的人感染過,仍無法自然阻止病毒傳播。例如加州的 San Quentin 州立監獄 60% 人員染疫。群體免疫的標準概念是,不需要人為介入,傳染自己就會停止;然而假如缺乏人為強制介入,傳播無疑將持續下去。加州監獄的情境下,儘管已經有相當高比例的人感染,群體免疫卻沒有發揮作用。

監獄或船艦等特定時空,人與人接觸的機率更高,和一般狀況不同。最近卻有些案例指出,群體免疫在一般地方也未必能起到預期的作用。

巴西的瑪瑙斯(Manaus)有近 200 萬人口,估計 44 到 66% 人口已經感染過武漢肺炎。8 月時瑪瑙斯的疫情舒緩,似乎是群體免疫產生效果,最近確診數卻又明顯增加。確實有許多市民疏於防疫,但是感染者的抗體是否有效,能維持多久,是更大的疑問。

巴西城市瑪瑙斯的位置。
圖/Wikipedia

大多數人感染後,應該順利發展出免疫力,不過仍不清楚能維持多久;幾個月過去,世界各地陸續傳出有人再度感染的消息,表示至少某些人即使感染過,也無法長保免疫力。

總之,想要建立群體免疫,大規模使用疫苗是最妥當的策略。靠著天然傳播達到群體免疫,過去沒有成功案例,對於武漢肺炎暫時也不要抱什麼希望。

本文轉載自新公民議會《群體免疫的數學,與現實世界的應用

延伸閱讀

1. 抗體檢驗:偽陽性、群體免疫、不同對象的意義

2. 冰島的WARS抗體檢驗

3. COVID-19 殺死的人比帳面數字更多,但是究竟多少?

參考資料

1. A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2(連結

2. The false promise of herd immunity for COVID-19(連結

3. In Brazil’s Amazon a COVID-19 resurgence dashes herd immunity hopes(連結

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波
107 篇文章 ・ 3 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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韓國流感疫苗危機:現在我們知道什麼?又該不該去打疫苗呢?
Chiang Wei-Lun
・2020/11/06 ・3665字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 586 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

韓國今年冬天的流感疫苗計畫可說是命運多舛。9月底,韓國開始施打公費流感疫苗;然而,某批疫苗在儲藏過程中出現了疏失,未保存在冷藏條件裡,約有 2,300 名韓國人接種了這批問題疫苗,全民施打計畫更因此暫停了兩週 [1, 2]

韓國民眾在醫院接種流感疫苗。圖/BBC News

10 月初,部分疫苗被發現白色顆粒,雖然判定此為無害的蛋白質,但此事件仍回收了 61.5 萬支疫苗、約 1.8 萬人接受了此批疫苗 [1]。然而,影響最深的是韓國近日陸續報出接種疫苗後死亡的案例,10/21 日通報累計 9 人死亡、 10/31 增加至 83 人 [3-5]持續露出的猝死消息已引起了韓國境內的憂慮,部分地方政府宣佈暫停施打計畫,而中央也發佈新聞稿反駁 [3]

韓國中央非常重視此次疫苗的輿論危機,自 10/21 起發佈疫苗不良反應的調查[5]每 2~3 天就更新一次調查進度

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本文透過調查和韓國學者的推理,試著逐一釐清、誰是可能的元兇?

韓國官方調查:施打流感疫苗後的猝死,和疫苗無關

下表是韓國疾病管理廳(KDCA, Korea Disease Control and Prevention Agency)於 10/21 發佈的 9 名通報接種疫苗後死亡的簡要資料。可以發現到數個特點:廠牌/批號分散、區域分散、多為高齡者

編號性別
年齡
地區疫苗廠牌、生產序號[註1]接種時間接種至死亡時間(小時)
1男/17歲仁川保寧製藥(Boryung Biopharma)
A14720007
10/13
12:10
42小時
2女/77歲全北保寧製藥(Boryung Biopharma)
A14720016
10/19
09:20
22小時
3不公布(可能) 綠十字製藥
Q60220039
4男/82歲大田Kovax Influ 4ga PF Injection(PFS)
PT200801
10/19
10:00
28 小時
5男/78歲大邱Flu Plus Tetra
(YFTP20005)
10/20
12:00
12 小時
6男/68歲濟州(可能) 綠十字製藥
Q60220030
10/19
08:40
41 小時
7女/53歲首爾(可能) SK生科
Q022028
10/17
12:00
75 小時
8不公布(可能) SK生科
QH22002
9男/89 歲京畿保寧製藥 (Boryung Biopharma)
A16820012
10/19
10:40
51 小時
表1:韓國流感疫苗不良反應死亡。來自韓國疾病管理廳 10/21 新聞稿 [5]

韓國嘉泉大學(Gachon University)預防醫學系的 Jaehun Jung 教授在《韓國醫學科學期刊 (Journal of Korean Medicine Science)》撰文,提出了他的推理 [2]

  • 製程出錯,導致某廠牌/批號出問題?

不太可能。若是製程出錯,則案例會集中在少數品牌/批號。從官方報告中可知,案例分散在各個品牌/批號。顯示疫苗製程應該沒有問題。 

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  • 管理出錯,導致某冷鏈運輸或醫院出問題?

不太可能。若是倉儲或醫院出錯,則案例會集中在少數地區或醫院。從官方報告中可知,案例分散在各個地區。顯示疫苗管理應該沒有問題。

下表是韓國官方(10/31)死亡案例地區統計 [6]

表2:韓國流感疫苗不良反應死亡之地區分布。來自韓國疾病管理廳 10/31 新聞稿 [6]
  • 過敏?

過敏是極快速的生理反應,因此各公告都呼籲接種疫苗後,在原地休息 30 分鐘、無不適後再離開 [7]。在現有報告中,疫苗接種到死亡的間隔時間太長,無法支持過敏反應的可能性。而韓國疾病管理廳在檢視死亡者的症狀後,也排除了過敏的可能性 [6]

韓國疾病管理廳 (Korea Disease Control and Prevention Agency) 。圖/KDCA

在最新的韓國官方新聞稿中,綜合屍檢、病例、體檢記錄等,認定死亡者的死因和疫苗沒有關連 [6]。可能的死因是潛在疾病(如:慢性肝病、惡性腫瘤等),或急性疾病(如:心肌梗塞、腦出血等),或其他原因(如:窒息)導致。因此不建議暫停公費流感疫苗 [6]

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針對韓國疫苗不良反應事件,美國疾病管制及預防中心(CDC, The Centers for Disease Control and Prevention),亦引用了韓國官方觀點,呼籲美國民眾接種流感疫苗,特別現處在 COVID-19(新型冠狀病毒瘟疫)的威脅下,施打流感疫苗更能保護自己 [8]

台灣疾病管制署也呼籲流感高危險群,如:幼兒、孕婦、慢性病患者等,一旦感染流感病毒,若引起重症,其病程演化將會非常快速。而接種疫苗後,須兩週才能產生保護力,因此各國政府皆希望民眾在流感季前夕能盡量提高疫苗的覆蓋率(台灣的流感季約在11月下旬至隔年春節)。

為什麼要打流感疫苗? 該賭一把嗎?——台灣的呼吸道疾病人數現況

為什麼今年特別強調施打流感疫苗?因為 COVID-19(新型冠狀病毒瘟疫)的症狀和流感真的太像了

流感和 COVID-19(新型冠狀病毒瘟疫)症狀相似之處

這兩種疾病患者都呈現:發燒、咳嗽、疲倦感、喉嚨痛、流鼻涕/鼻塞、肌肉痠痛、頭痛、嘔吐/腹瀉 [9]。然而,在治療上卻完全不同 [10, 11]。因此,在 COVID-19(新型冠狀病毒瘟疫)威脅的當下,施打流感疫苗是保護自己、避免錯失正確治療的良好措施

那麼,我應該要打流感疫苗嗎?打疫苗是典型的「搭便車」行為 [12];換言之,只要「足夠多的別人」接種疫苗,那麼即使我不打,被傳染的風險也會大幅降低。但現實中,仰賴他人的好心腸來保護自己的健康,並不是個保險的決定。

因此我個人建議,請將接受流感疫苗作為保護自己健康的選擇之一,特別是身邊有「無法接受疫苗」的親友,如:未滿 6 個月的嬰兒、堅持不打疫苗的成人等;那麼接種流感疫苗,不僅保護自己,也保護了心愛的親友。

而從台灣疾病管制署的統計報告可以發現,現行國內流感病毒活動度低,但類似流感症狀的門診、急診人次正緩慢上升中 [13]

2019-2020 年和 2020-2021 年流感季之門診及急診類流感就診病例百分比。圖/參考文獻13

而觀察上個流感季,全台有 968 名流感重症患者,其中 161 人因流感死亡 [13]。而且 50 歲以上的重症率、死亡率令人心驚。

儘管我們都知道施打疫苗的好處,但媒體意見領袖的負面訊息下,顯然已經影響到民眾的意願。筆者呼籲,政府、疫苗推動協會等,應趁此討論和檢視疫苗衛教的宣傳;或可和各族群的意見領袖合作,透過他們提供正確的科普傳播。畢竟,有時候在民眾的心裡,一段有趣的影片、一篇易懂的文章,遠比那些冰冷的數字來得更容易理解

表3:2019-2020 年流感季之流感併發症、重症發生率及死亡率。圖/參考文獻 13

註解

註1: 因本文作者不懂韓文,廠牌之判讀可能有誤

參考文獻

  1. 韓國多人接種流感疫苗後死亡,引發公眾擔憂。2020/10/23。紐約時報中文網
  2. Jaehun Jung (2020) Epidemiologic Evaluation and Risk Communication Regarding the Recent Reports of Sudden Death after Influenza Vaccination in the COVID-19 Pandemic. Journal of Korean Medicine Science. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e378
  3. 韓國續推流感疫苗接種 地方政府不得自行暫緩。2020/10/23。中央社
  4. 韓國接種流感疫苗後死亡增至83人 以高齡者居多。2020/10/31。中央社
  5. 2020-21절기 인플루엔자 백신 접종 및 이상반응 신고 현황。2020/10/21。韓國韓國疾病管理廳
  6. 2020-21절기 인플루엔자 예방접종 현황(10월31일 0시)。2020/10/31。韓國韓國疾病管理廳
  7. 10月5日公費流感疫苗開打,鼓勵公費對象先向合約院所預約接種。2020/09/30。衛生福利部疾病管制署
  8. Deaths in South Korea Following Flu Vaccination. 2020/10/27. The Centers for Disease Control and Prevention
  9. Similarities and Differences between Flu and COVID-19​. The Centers for Disease Control and Prevention
  10. Therapeutic Management of Patients with COVID-19. 2020/10/09. The Centers for Disease Control and Prevention
  11. What You Should Know About Flu Antiviral Drugs. The Centers for Disease Control and Prevention
  12. 我該不該預防接種?如果打疫苗有風險怎麼辦?—《別說不可能》。2015/02/17。泛科學
  13. 流感速訊。衛生福利部疾病管制署
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Chiang Wei-Lun
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蔣維倫。喜歡虎斑、橘子、白底虎斑、三花貓。曾意外地先後收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學PanSci專欄作家、故事專欄作家、udn鳴人堂專欄作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 文章作品:https://stage.pansci.asia/archives/author/miss9 https://www.newsmarket.com.tw/blog/author/miss9ch/

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流感疫苗一定要年年打?看穿流感真身的未來疫苗一次搞定
研之有物│中央研究院
・2020/11/04 ・4390字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪編輯|歐宇甜、黃曉君;美術編輯|林洵安

2020 年新冠病毒肆虐全球,但與此同時,人類與流感病毒的戰爭也沒有停過,因為傳統疫苗無法對付年年變異的流感病毒。中央研究院基因體研究中心翁啟惠院士和馬徹研究員的研究團隊,成功利用雞蛋製造單醣化的流感疫苗,可對抗異株的流感病毒,保護效果比傳統疫苗高三到四倍,研究成果於 2019 年 2 月獲刊於《美國國家科學院院刊》(PNAS)。

流感病毒知多少?

流感是由病毒引發的傳染病,幾乎每個人都得過流感,但你親眼看過這些磨人的小東西嗎?(喂!)

流感病毒直徑約 80~120 奈米,入侵細胞全靠外套膜上兩種醣蛋白:一種是血凝集素(Hemagglutinin,簡稱 HA),能幫助病毒黏附宿主細胞,一種是神經胺酸酶(Neuraminidase,簡稱 NA),幫助病毒在宿主細胞內繁殖後離開、持續在宿主體內擴散。

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流感病毒直徑約 80~120 奈米,因為是 RNA 病毒,非常容易變異。入侵細胞全靠外套膜上兩種醣蛋白:一種是血凝集素(Hemagglutinin,簡稱 HA),能幫助病毒黏附宿主細胞,一種是神經胺酸酶(Neuraminidase,簡稱 NA),幫助病毒在宿主細胞內繁殖後離開、持續在宿主體內擴散。圖│iStock

會感染人類的流感病毒又可分為 A、B、C 三型:

A 型病毒的 HA 共 18 種(H1~H18),NA 共 9 種(N1~N9),不同的 HA 和 NA 可組成不同亞型(subtype),如 H1N1 表示有 HA1 和 NA1 兩種蛋白質,常感染人類的有 H1N1、H3N2 三種。

A 型流感病毒的變異很快,而且可能在人群中迅速傳播而造成嚴重疫情,像 1918 年西班牙 H1N1 流感曾大流行,導致全球至少兩千萬人死亡,宛如中世紀的黑死病!

B 型病毒沒有亞型,也不會快速變異,雖會導致大流行,不會導致嚴重疫情。C 型也沒有亞型,感染後只出現輕微症狀,不會導致大流行。

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人類在 1944 年,發明了第一個 A 型流感疫苗,終於有了武器控制流感大流行,但這場人與病毒的戰爭並未真的完結!因為流感疫苗,可是唯一需要年年改換病毒株的人用疫苗。

WHO 年年選株,是在選什麼?

流感病毒在全球傳播後,在不同的地區可能變異成新的病毒株(strain),如 B 型流感有維多利亞株、山形株,A 型流感有 H1N1 加州株、H3N2 維多利亞株等,導致舊的疫苗失效。

為了對抗不斷變化的流感病毒,世界衛生組織(WHO)在各國設有偵測中心,從各處的病患和鳥類身上採樣、蒐集流感病毒資訊,然後每年召開北、南半球的季節性流感疫苗選株會議,預測明年可能流行的兩種 A 型病毒株、兩種 B 型病毒株,通常於來年二月公布北半球的選株結果,以利製作當年流感疫苗,台灣地區則通常於十月開打。

WHO 每年會從 B 型流感病毒、A 型流感病毒第一群、第二群的病毒株中,分別選出可能流行的病毒株,將它們放進雞蛋中培養,再經過純化、去活性、提煉等等步驟,製作成流感疫苗。如果猜對了,人們只要打過疫苗,就能不致染病或減輕病情,但如果猜錯了,疫苗保護力大減,恐將引發大流行。圖│研之有物(資料來源│馬徹)

如果猜對了,打疫苗約有 70% 保護力。但預測常趕不上病毒的變化!一旦猜錯,只剩 20~30% 保護力,恐導致全球大流行。因此全球科學家一直希望找出廣效性流感疫苗,可以對抗流感所有的病毒株。

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這件事異常困難,因為病毒的 HA 和 NA 太常發生突變,同一亞型、不同株的變異程度只要有 5% 到 20%,即可能讓疫苗保護力失效。如何解決病毒一直變異、疫苗無法有效保護的問題?翁啟惠與馬徹的研究團隊發現,可從破解 HA 的構造開始。

戴著醣面具的流感病毒

仔細觀察,HA 的外型像蘑菇,分為膨大的「頂部」和固定在外套膜上的較細「莖部」,通常免疫系統只能辨識 HA 頂部,目前的流感疫苗多半也是利用 HA 頂部作為抗原、誘發免疫系統生產抗體。但 HA 頂部非常容易發生突變,所以選株才會這麼困難。馬徹團隊則另闢蹊徑,從 HA 不容易變異的莖部下手!

原來流感病毒很狡猾,會奴役宿主細胞幫忙做出一顆顆醣,黏在自己的 HA 上,通常莖部的醣分子比頂部更多。病毒利用這些醣分子當成偽裝,好像在臉上戴上醣面具,讓免疫系統誤以為病毒是「自己人」。

HA 醣蛋白結構,藍色部分即為醣面具,左圖為原本布滿醣分子的結構,右圖為研究員拿掉絕大多數醣分子後、還原 HA 的真面目。圖│研之有物(資料來源│馬徹實驗室)

「病毒在傳播時,HA 莖部有許多醣蓋住,形成一種保護,不易被宿主偵測,因此這些部位變異的壓力小,胺基酸序列的變異也比較小。」馬徹點出關鍵:「換句話說,不同病毒株的 HA 莖部變異應該不大。」

馬徹團隊進一步發現,如果將流感病毒 HA 莖部附近的醣拿掉、將這部分片段製成疫苗,如同揭去病毒的「面具」(醣),讓宿主的免疫系統辨識病毒的「臉」(HA 的莖部)。

這麼一來,即使病毒換幾頂新款式的帽子(HA 的頂部變異)也無妨,免疫系統依然能認出病毒的臉(HA 的莖部)。

全醣、微醣,還是半醣?

他與研究團隊隨即展開新型流感疫苗的研發,選擇一般流感疫苗的製程——以雞蛋培養病毒,只在其中修改了兩個步驟:在雞蛋裡加入抑制劑,打斷病毒製醣過程、做到一半就停止,再加入像剪刀的酵素,剪去多餘的醣,使 HA 只剩一顆單醣。經過不斷嘗試,終於成功研發出單醣化的流感疫苗。

圖│研之有物(資料來源│馬徹)

細心的讀者可能會發現:既然要除去病毒的偽裝,為何不乾脆把全部的醣分子去掉,仍然留下一顆「單醣」呢?翁啟惠院士在醣分子研究曾發現,細胞不是做完蛋白質才開始裝醣分子,而是一邊做、一邊裝,第一顆醣分子對醣蛋白的摺疊過程很重要,能決定醣蛋白結構。馬徹也發現如果把醣全部切掉,HA 穩定度不好,所以決定讓病毒先製作醣、HA 摺疊正確,再加入抑制劑和酵素,剪去多餘的醣、只留下一顆。

他們將單醣流感疫苗打到小鼠、雪貂身上,證實誘發的免疫反應變好,不但抗莖部抗體(anti-stem antibodies)變多,抗體媒介細胞毒殺作用 (Antibody-dependent cellular cytotoxicity,簡稱 ADCC,指抗體能和巨噬細胞、殺手細胞結合,把被病毒感染的細胞清除)的效果也提高。

馬徹表示,「雖然只把現有疫苗做小修改,卻能獲得更大保護力。同一亞型但不同病毒株的莖部變異較小,單醣流感疫苗對於同一亞型可以通用,未來如果把流感疫苗的四價(四種病毒株)都開發單醣化,就不用每年改成分,只要等病毒變化很大再更新即可。 」研究成果於 2019 年 2 月獲刊於《美國國家科學院院刊》。

2020 年 7 月,團隊再傳捷報!博士後研究員廖心瑜將來自兩種不同病毒株(H5 和 H1)的蛋白質,結合成一個頭部含有共通 H5 序列、莖部含有共通 H1 序列的嵌合蛋白,再輔以上述的單醣化技術,研發出「單醣化嵌合血凝集素蛋白疫苗」,可預防各種異株和亞型的 A 型流感病毒感染人體,同樣獲登《美國國家科學院院刊》。 相信未來翁啟惠和馬徹團隊還有更多的好消息,逐步實現廣效性流感疫苗的夢想!

博士後研究員廖心瑜將來自兩種不同病毒株(H5 和 H1)的蛋白質,結合成一個頭部含有共通 H5 序列、枝幹含有共通 H1 序列的嵌合蛋白,再輔以上述的單醣化技術(藍色為醣類),研發出「單醣化嵌合血凝集素蛋白疫苗」,可預防各種異株和亞型的 A 型流感病毒感染人體。圖│研之有物(資料來源│廖心瑜)

意外的發現 + 科學家的洞見

回首這些突破性研究的靈感來源,馬徹微笑「老實說」:「其實一開始,我壓根沒想到這個可以開發出流感疫苗。」

馬徹在博士班的研究領域為蛋白質結構學,對於流感病毒並不熟悉。2004 年他進入中研院,那時基因體研究中心剛成立,時任主任的翁啟惠召集各實驗室研究流感、抗藥性細菌感染和癌症,馬徹才開始接觸流感病毒,並負責研究蛋白質結構。

在一次偶然的發現中,他注意到 HA 這種醣蛋白很怪異:「HA 會跟宿主的醣分子結合,但自己的表面又有一堆醣,這些醣是要做什麼用?對 HA 的功能有什麼影響嗎?」出自好奇心的驅使,他把 HA 上的醣從外面依序越切越短,有的切到只剩下一顆醣,觀察帶有不同數量醣分子的 HA 跟細胞結合的狀況。

結果發現,當 HA 的醣越少,跟細胞結合力越好。這個結果引起他更大疑惑:「既然如此,HA 幹嘛要裝上那麼多醣呢?」繼續研究後發現:HA 的醣分子能形成偽裝、躲避免疫系統攻擊。於是他嘗試在實驗室製造兩種 HA,一個帶有醣,一個不帶醣,送去生產抗體試劑,再進行簡單的測試,果然發現不帶醣的 HA 抗體反應性很高。

當馬徹在會議上報告完這項「有趣的」實驗發現,翁啟惠立刻說:「這會是一個好疫苗!」

「那次翁老師說完後,現場二、三十個人包括我,根本不知道他在講什麼,全場都傻眼。」但馬徹想了一下,終於恍然大悟:病毒利用醣分子偽裝自己,如果去掉這些醣分子,應該能誘發更好的免疫反應。馬徹回憶:

那次經歷讓我真正感受到科學家見微知著的能力 ,翁啟惠老師只看到一點點線索,就能跳躍好幾步思考。

「中研院最重要的角色就是做基礎研究,但所有的應用起初都從基礎研究來的。有時並不是計劃或預期的發現,卻可能有很棒的應用。」馬徹總結:「我覺得當科學家很幸運、好玩,即使研究流感已十幾年,仍有許多未知等待被發現。」

正是馬徹永無止盡的好奇心、翁啟惠專業知識累積來的深刻洞見,共同催生這一場流感疫苗的大革命。

馬徹,中研院基因體研究中心研究員暨化學生物學組執行長,為翁啟惠院士領導研究團隊重要成員,致力於開發廣效性流感疫苗。圖│研之有物

延伸閱讀

本文轉載自中央研究院研之有物,原文為《未來流感疫苗不用年年打?可對抗異株病毒的單醣化疫苗》,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook