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誰是COVID-19的重症高風險群?部分需注意干擾素缺陷

寒波
・2020/10/17 ・4010字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

今年 1 月起震撼世界的 COVID-19(也稱武漢肺炎、新冠肺炎),一開始在武漢時看似來勢洶洶,非常兇狠。不過現在已經知道,這種疾病對大多數感染者的殺傷力都不是太強,麻煩的是傳播能力強大;假如防疫措施不夠周密,能在不長的時間內感染大量人口,即使重症者的比例不高(即占總人口的比例更低),也將累積不少人數。

為什麼不同人感染病原體 SARS-CoV-2(應該稱為 SARS二世冠狀病毒,但是常被翻譯為新冠病毒)後症狀差異如此明顯?高齡、肥胖、心血管疾病的人重症機率明顯較高,不過多數老人最終仍能康復,卻也有些年輕人相當嚴重。

SARS二世顯然有多種致病方式。最近有兩項研究指出,第一型干擾素(type I interferon)的缺失,也許影響超過 10% 的重症患者。

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第一型干擾素。圖/取自 wiki

這兩項研究的領導人都是洛克斐勒大學的 Jean-Laurent Casanova,他是研究遺傳變異與疾病關係的行家 。他主導的其中一篇論文報告:約 3.5% 重症者由於遺傳基因缺失,導致第一型干擾素生產不足。另一篇論文的發現更加驚人:高達 10% 重症者存在自體免疫抗體,會攻擊自己的干擾素。1

干擾素生產線有遺傳缺陷

第一型干擾素有很多款,是一群與免疫相關的細胞激素。有些人出於遺傳因素,製造干擾素先天就不如人。過往研究發現有些製造干擾素有瑕疵的人,感染流感等病毒後,發展為重症的機率也高。SARS二世病毒是否也是如此呢?

這項研究調查 659 位肺炎重症者,其中 13.9% 死亡;他們年紀介於 1 個月到 99 歲,74.5% 是男生,25.5% 女生。製造第一型干擾素的基因是已知的,因此研究者查看相關基因是否有所缺損。其中 113 人在 12 處相關基因位置上,至少有一處看起來可能有問題。2

659 位感染者的年齡、性別、症狀資訊。圖/取自 ref 2

進一步實驗確認,這批可疑目標中至少有 8 個基因,24 處位置的遺傳變異,會讓基因無法正常作用。也就是說 659 位重症者中至少有 23 人,由於遺傳缺失而影響第一型干擾素製造,比例為 3.5%

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這 23 人的年齡介於 17 到 77 歲,各種祖源都有,因此第一型干擾素生產不足的問題,似乎不限於特定族群,而是全人類共通。遺傳與武漢肺炎症狀的關係,這是因果關係比較明確的第一個研究。

第一型干擾素生產線與作用上,部分可能有關的基因。圖/取自 ref 2

此一研究以外,最近有其他人以全基因組關聯性分析(GWAS),發現第 3 號染色體上有一段序列,和症狀嚴重的機率有關。而且奇妙的是,那段 DNA 可以追溯到數萬年前智人與尼安德塔人的混血。問題是儘管在統計上見到關聯性,那段 DNA 區域為什麼造成影響,仍毫無頭緒。3

扯後腿的自體免疫抗體

缺乏第一型干擾素,免疫作用受到影響十分合理,而 Jean-Laurent Casanova 主導的另一項研究,還發現干擾素被影響的另一種方式。

抗體是人體接觸入侵者以後,製造出來針對入侵者的武器。有時候抗體卻會攻擊自己的細胞、組織,把自己人當外人打,導致所謂的「自體免疫疾病」。已經知道極少數人的血液中,存在某些 IgG 中和抗體,會攻擊自己的第一型干擾素。

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這項研究調查 987 位肺炎重症患者,和 663 位輕微到無症狀的感染者,病情嚴重時的血液樣本,以及疫情爆發前 1227 位健康人士的血液樣本。健康的 1227 人中,4 人具備會攻擊第一型干擾素的抗體,比例為 0.33%;可見沒有感染病毒的時候,已經有很低比例的人具備這類抗體4

抗體娃娃。圖/取自 giantmicrobes

沒大事的都沒有,出大事超過10%有

第一型干擾素有很多款,只要偵測到會攻擊任何一款干擾素的抗體就算數。如此一來,987 位重症者中高達 135 人擁有一種以上抗體,比例為 13.7%;其中至少 101 人的抗體確實能抑制第一型干擾素作用,比例為 10.1%

有些專家懷疑這些針對干擾素的抗體,是因為感染病毒才出現。然而,免疫反應刺激 IgG 抗體生產至少要經過好幾天,從患者血液中偵測到抗體的時間推算,他們應該本來就具備這些抗體,和感染病毒無關。

其他實驗則證實這群人的抗體,不論在體外實驗或真正的人體內,確實有抑制干擾素的效果。最驚人的是 663 位輕微到無症狀者,0 人擁有抗體

歸納如下:

本來就有極低比例的人,擁有會攻擊第一型干擾素的抗體;感染 SARS二世之後沒大事的都沒有抗體,出大事的超過 10% 有抗體。

老人、男生,更危險!

為什麼有些人具備攻擊第一型干擾素的抗體,原因並不清楚;不過觀察指出,和性別、年齡非常有關係。

性別、症狀,和有無扯後腿自體免疫抗體的統計。圖/取自 ref 4

沒有扯後腿抗體的重症者中,男生比例為 75%;有抗體的 101 人中則高達 95 人,比例達到 94%。擁有抗體的人年齡介於 25 到 87 歲,所以從小到老都可能有抗體;但是年紀大的人比例較高,超過 65 歲占 49.5%。

不同人感染 SARS二世的症狀差異很大,此研究提供一點合理的解釋,為什麼老人、男生重症的比例,比年輕人、女生更高。因為擁有攻打第一型干擾素抗體的人,老人、男生的比例,比年輕人、女生更高。不過他們平時沒有差異,都一樣健康,要感染病毒後才有影響。

年齡、症狀,和有無扯後腿自體免疫抗體的統計。圖/取自 ref 4

有些專家感到驚訝,因為女生比較容易出現自體免疫疾病,這兒卻是例外。形成這類抗體的原因,或許和 X染色體的性聯遺傳有關。女生有 2個 X染色體,每個 X染色體都有一半機率被關閉;男生只有 1 個X染色體,只要分配到一定會表現。不過目前這只是猜測,仍然缺乏可靠證據。

第一型干擾素影響超過10%重症

由 Jean-Laurent Casanova 主導的 2 項研究,都發現第一型干擾素缺失,會影響感染 SARS二世病毒後重症的機率。

一項研究發現 3.5% 重症者由於遺傳缺陷,會影響第一型干擾素的製造;另一項研究意外得知 10% 重症者,儘管製造第一型干擾素沒問題,卻擁有扯後腿的抗體。

這兩項研究各自找到第一型干擾素有問題的重症患者們,彼此條件沒有重複,也就是有扯後腿抗體的人沒有遺傳缺陷,遺傳缺陷者沒有抗體。研究的取樣母體不一,不適合直接相加,不過仍然能推論這是影響症狀的一大因素,超過 10% 重症與第一型干擾素有關。考量到重症者總比例很低,這方面影響不可小覷。

Jean-Laurent Casanova 與「一場大瘟疫(Un Grand Fléau)」畫像。圖/取自 洛克斐勒大學

第一型干擾素與 SARS二世病毒的關係值得繼續關注。根據上述發現,衍生出一些有應用價值的推論:

第一,第一型干擾素有缺陷的人,平時多半沒有健康問題,面臨 SARS二世病毒挑戰時才會顯現

第二,沒有會攻打第一型干擾素抗體的人,感染後也可能發展為重症,但是有抗體的絕對是重症的超級高風險群,必需嚴加注意。

第三,康復者血液中擁有對抗 SARS二世病毒的抗體,抽血轉移給另一位病患也許有治療效果。但是假如康復者血液中也有攻擊第一型干擾素的抗體,輸血可能會很危險,必需排除。

第四,干擾素在感染初期是對抗 SARS二世病毒的重要武器,可是有抗體的人,給予第一型干擾素治療很可能無效。不過第一型以外,其他第二型、第三型干擾素也許仍然有用。

第五,由於遺傳缺陷而無法生產第一型干擾素的患者,給予第一型干擾素或許有效

延伸閱讀

參考資料

  1. Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients
  2. Zhang, Q., Bastard, P., Liu, Z., Le Pen, J., Moncada-Velez, M., Chen, J., … & Rosain, J. (2020). Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science.
  3. Zeberg, H., & Paabo, S. (2020). The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Nature.
  4. Bastard, P., Rosen, L. B., Zhang, Q., Michailidis, E., Hoffmann, H. H., Zhang, Y., … & Manry, J. (2020). Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。
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・2021/08/17 ・1214字 ・閱讀時間約 2 分鐘

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

放了一個test adunit

讓我們將這例子延伸開來。到目前為止,政府的目標一直是幫助受疫情影響的公民應付他們的日常開支。現在我們來思考一下自營業者的處境,他們實際上是最小的創業單位。他們的困難在於不僅要支付自己私人的日常開支,還附有其他財務義務,例如租金、已採購的商品、員工薪資、所得稅、預課的銷售稅(sale tax prepayment),以及社會安全提撥。

問題的嚴重程度可以根據所謂的「營業槓桿(operating leverage)」加以評估。營業槓桿效應描述的是取決於成本結構的銷售波動對於利潤的影響 。舉例而言,如果成本是 100% 可變的,那就不會有任何損失的風險。如果沒有銷售,就不會有成本。因此雖然沒有利潤,但也不會有損失。送報員就是一個例子,沒有報紙可送時,他就待在家裡。

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另一個極端的例子則是一家 100% 是固定成本的公司。即使沒有製造任何東西,這些成本照樣會產生。這種情況不應該存在,但一般來說,由於自動化以對機器和設備的投資,我們面對的是越來越多的公司越來越難改變短期成本的狀況。

下方的圖 4 說明了這個狀況:

這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 圖4-3.png

在圖 4 中,X 代表製造與銷售數額;E 代表銷售收入,也就是數量(X)乘以每件的售價;而 KF2 和 KF1 則代表不同的成本曲線。KF2 由較高的固定成本開始,然後有較低的變動成本,而 KF1 則有較低的固定成本,因此變動成本較高。虧損區從成本線與銷售線交叉區域的左邊開始,而獲利區則從右邊開始。

我們可以清楚看到,在 KF2 的情形中,虧損很快就變得明顯高於 KF1,在 KF1 的企業家仍可做出調整。營業槓桿效應測量的是相對毛利率變化與相對銷售額變化的比率。因此,在這個例子,KF2 有較高的營業槓桿,所以風險更大。

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同樣清楚的是,銷售下滑程度越大,虧損就越大。無論營業槓桿有多高,銷售嚴重下滑時都無可避免會產生虧損,正如在新冠病毒危機中所發生的情形,只有 100% 變動成本的極少數情況才會例外。

除了營業槓桿,還有我們之前已經看到的財務槓桿。除了公司的營業成本外,還有財務義務:利息和還款義務。這很重要,因為只有極少數企業可以在沒有外部資金來源的情況下運作。德國企業的股權持份(equity share)為 31%(2018 年),員工數最多 10 人的小型企業則僅有約 22% 的股權1。對許多小型企業來說,股權比率可能更低得多。

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COVID-19篩檢:陽性、陰性,還有CT值高低
寒波
・2020/11/28 ・2169字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 552 ・八年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

編按:循環閾值(threshold cycle, 簡稱 CT值),在疫情期間時常出現。這個數值到底有什麼意義呢?除了篩檢陽性、陰性之外,CT值還有什麼意義呢?

COVID-19(也稱為:武漢肺炎、新冠肺炎等)廣傳全球之下,qRT-PCR (即時定量聚合酶連鎖反應,quantitative real-time PCR)是最主要的檢驗方式。檢驗結果乍看不是陽性,就是陰性。

但是有些專家認為不只有陰性陽性這麼單純,還要考慮複製的次數,通常複製愈多次,表示患者體內的病毒含量愈低

CT值:從病毒複製次數,判斷病毒含量高低

一般 PCR 的原理是,靠著探針偵測設定的遺傳目標序列,接著經歷升溫、降溫的循環,將目標不斷複製放大,直到能夠判斷訊號。判斷陽性的標準,英文稱作「cycle threshold (CT) value」,本文之後都寫作「CT值」,例如,若循環 35 次後能識別目標存在,CT值便是 35。

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通常樣本內的病毒含量愈高,複製愈少次,便足以判斷陽性。舉例來說,原始量多只需 20 次,便能放大到超過足夠的量;原始量低需要到 35 次,才能放大到有存在感。

或是可以想像成自己的存款,要翻倍幾次才會超過 1 億元;存款愈多的話,需要翻倍愈少次。

是否陽性並非絕對的二分法,還有人為評估空間

CT值多少算是陽性,是人為決定的,例如設定在 35,循環到第 38 次才有訊號,便視為陰性。CT 值設定的高,漏網之魚能減少,但是偽陽性也會增加;反過來,CT值設定低能減少偽陽性,不過偽陰性就會變多。

CT值為人們所訂定,因此確診不只有非黑即白的「陽性」與「陰性」。圖/Pxhere

COVID-19 的病原體「SARS二世冠狀病毒(SARS-CoV-2)」儘管算是全新的傳染病,半年多下來 PCR 檢驗也已經發展成熟。美國、日本等許多國家,通常將 CT 值標準設定在 40,也就是循環 40 次以後能偵測到訊號,便視為陽性;此一標準比較寬鬆,病毒量極低仍會被辨識為陽性,甚至根本沒有病毒的檢測者,被誤判偽陽性的機率也會比較高

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哈佛大學的 Michael Mina 大力主張改變 CT 值的標準,他之前大聲疾呼目前的標準 40 過高。因為超過相當數值才會是陽性的話,表示檢測者取樣時的病毒量極低,即使不是偽陽性,感染者也很可能已經失去傳染能力,這種「陽性」不會傳染,沒有防疫的意義,也不再需要隔離。

沒有絕對精準的檢驗方式

有些新聞會寫 PCR 檢驗近乎 100% 正確,不過實際上並非如此。現實世界中的檢驗,即使取樣的樣本都一樣,不同機器、檢驗條件也可能導致落差,得到的 CT值不會固定不變。

完全準確的檢驗方式並不存在!圖/Hackney Citizen

Michael Mina 等專家重視的證據是,感染 SARS二世冠狀病毒以後,感染者體內病毒量會有高低起伏;前幾天病毒量高,CT值未滿 30,時常不到 20 就能判斷是陽性,此時傳染能力最高。而 PCR 不只能偵測活病毒,病毒死掉後被排出人體的遺傳片段,PCR 也能抓到,可是活跳跳的病毒才會傳染。

一項研究調查 3790 位感染者的樣本,發現 CT值如果在 25 以下,有 70% 能在體外養出病毒,意謂很可能有傳染能力;CT值 30 則劇烈降低到 20%;CT值超過 35 的樣本,只剩 3% 還有活病毒。由此推論 CT值超過 35 的感染者,不是說完全不可能散播活病毒,但是仍能傳染的機率應該非常低。

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台灣作法:CT值35配合多次檢驗

台灣的標準就是設在 35,假如檢驗結果落在 36 到 40,與外國的認定便會產生落差。由已知情報和實際運作看來,台灣將 CT值設為 35,但是不只檢驗一次,有其一整套防疫上的考量,效果至今也十分良好。

CT值也能提供其他方面的指引。例如抓到許多陽性,多數人卻是高 CT值,可以推論疫情應該正在減退;如果不少陽性樣本是低 CT值,疫情更可能正在擴大。

患者病毒量,或許和症狀輕重有關。多項研究發現 CT值低的感染者,症狀嚴重的機率較高,因此建議 CT值可以作為一種評估指標,低 CT值的感染者需要更多注意。

然而,UCSF 的 Monica Gandhi 指出,高達 40% 沒有症狀的感染者,體內病毒量和症狀嚴重的人一樣高。CT值可作為一項參考指標,不過也只是一項參考指標。

本文轉載自新公民議會《檢驗不只陽性或陰性—還有病毒量高低

延伸閱讀

  1. 武漢肺炎多人一測,集體檢驗提升效率
  2. WARS無症狀感染者,會傳染,隔離14天可以拖到傳染高峰過去

參考資料

1. Your Coronavirus Test Is Positive. Maybe It Shouldn’t Be. (連結

2. One number could help reveal how infectious a COVID-19 patient is. Should test results include it?(連結

3. Correlation between 3790 qPCR positives samples and positive cell cultures including 1941 SARS-CoV-2 isolates(連結

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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感染的人多了,自然就會有群體免疫嗎?
寒波
・2020/11/24 ・2407字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 600 ・九年級

TAAi 2020 25th 人工智慧研討會

若群體中有許多人感染過特定疾病,該疾病的傳播有可能下降。圖/Pxhere

什麼是群體免疫?

COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)肆虐之下,群體免疫(herd immunity)是很常聽到,也常常被誤解的概念。

它直接的意思是,族群中有相當比例的人數對傳染病免疫,不會成為傳染源,即使有新的感染者,也會由於無法繼續傳播而中斷,令疫情不會擴大。

達到群體免疫之下,仍然有人會感染,只是因為許多人具備免疫力,所以不會廣傳,潛在的傷害有限。有些學者認為,群體免疫並非適當的名詞,因為它其實沒有讓人「免疫」,實際上是讓被感染的機率降低,稱作群體保護(herd protection)更加合適。

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群體免疫是透過大部分人接種疫苗降低傳染機會。 圖片來源:Avian Flu Diary
群體免疫通常是透過大部分人接種疫苗,降低傳染機會。 圖/Avian Flu Diary

群體免疫一般是擺在疫苗的脈絡思考,也就是說:多少比例的人接種疫苗,獲得免疫力之後,足以阻止疫情廣傳?

群體免疫門檻的估計取決於基本傳染數(R0),也就是「一般狀況下,一位感染者平均會傳染給幾個人」。它的公式為「1 – 1/R0」,例如 R0 為 3,門檻為 1 – 1/3,等於 67%。這就是常常聽到有 67% 的人免疫,武漢肺炎才會達到群體免疫的理論基礎。

假如 R0 比較低,門檻也會比較低,例如 R0 為 2.5,門檻值為 60%;R0 為 2,門檻 50%。如果像麻疹般 R0 高達 12 到 18,門檻也將達到 90% 左右。

每個人狀況不同,群體內異質性的影響

然而,感染或注射過疫苗不等於免疫,未必每個人的免疫力都能長期維持。假如有些人一段時間後失去免疫力,就要從免疫比例中扣掉,那麼一開始的門檻便需要更高。

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簡單公式下,假設每個人接觸病原體、被感染、傳染給別人等條件,機率都一樣,很明顯不符合實際狀況。一項研究考慮族群內的異質性,重新估計群體免疫需要的門檻值。

這項研究將所有人按照年齡分為 6 組。依照活躍程度分為 3 種,50% 的人活動程度定義為正常,其餘 50%,各 25% 分別為高度、低度活動者,高度活動者接觸他人的機率較高,反之亦然。

假設武漢肺炎的 R0 為 2.5、潛伏期 3 天、傳染期 4 天(應該是低估),估計若有 43% 人口具備免疫力,便足以達到群體免疫的門檻。R0 若是 3,門檻則為 49.1%。

這項研究值得參考,它表示達到群體免疫的門檻,可能不如之前想像的那麼高。不過一如所有數學計算,都建立在簡化變數與許多假設條件之下,不能直接應用於現實世界

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但是理論不一定等於現實情況

即使存在群體免疫,也無法徹底避免有人感染,甚至有實例指出,即使達到群體免疫的門檻,疫情仍然可能爆發。例如近來一些國家,某些疾病的疫苗接種率降低後便出現疫情。這些地區理論上具有免疫力的人口比例都超過門檻,病原體卻仍然能夠傳播。

群體免疫門檻也不是固定的數字,實際上會因時因地因人而異。假如族群中愈多人實施口罩、清潔、保持社交距離、減少人際交流等防疫措施,那麼這些人被感染及傳染給他人的機率降低,具有免疫力的人數不用那麼多,群體保護也能達到一樣的效果。

人為的防疫措施,諸如戴口罩和維持社交距離,也會讓群體保護所需門檻下降。圖/Pixabay

某些特定場所,43%,甚至 60% 的人感染過,仍無法自然阻止病毒傳播。例如加州的 San Quentin 州立監獄 60% 人員染疫。群體免疫的標準概念是,不需要人為介入,傳染自己就會停止;然而假如缺乏人為強制介入,傳播無疑將持續下去。加州監獄的情境下,儘管已經有相當高比例的人感染,群體免疫卻沒有發揮作用。

監獄或船艦等特定時空,人與人接觸的機率更高,和一般狀況不同。最近卻有些案例指出,群體免疫在一般地方也未必能起到預期的作用。

巴西的瑪瑙斯(Manaus)有近 200 萬人口,估計 44 到 66% 人口已經感染過武漢肺炎。8 月時瑪瑙斯的疫情舒緩,似乎是群體免疫產生效果,最近確診數卻又明顯增加。確實有許多市民疏於防疫,但是感染者的抗體是否有效,能維持多久,是更大的疑問。

巴西城市瑪瑙斯的位置。
圖/Wikipedia

大多數人感染後,應該順利發展出免疫力,不過仍不清楚能維持多久;幾個月過去,世界各地陸續傳出有人再度感染的消息,表示至少某些人即使感染過,也無法長保免疫力。

總之,想要建立群體免疫,大規模使用疫苗是最妥當的策略。靠著天然傳播達到群體免疫,過去沒有成功案例,對於武漢肺炎暫時也不要抱什麼希望。

本文轉載自新公民議會《群體免疫的數學,與現實世界的應用

延伸閱讀

1. 抗體檢驗:偽陽性、群體免疫、不同對象的意義

2. 冰島的WARS抗體檢驗

3. COVID-19 殺死的人比帳面數字更多,但是究竟多少?

參考資料

1. A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2(連結

2. The false promise of herd immunity for COVID-19(連結

3. In Brazil’s Amazon a COVID-19 resurgence dashes herd immunity hopes(連結

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